Предлагаем вашему вниманию сокращённое изложение (не перевод!) обзора специалистов Калифорнийского университета (San Diego, CA), опубликованного в апрельском номере журнала Lancet.
Определение
Существуют значительные разночтения в определении гипопноэ. Более либеральные определения повышают вероятность назначения СИПАП-терапии с предположением, что она принесёт пользу больному. Более строгие, в том числе учитывающие интересы американской государственной программы медицинского страхования, предусматривают использование в диагностике синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС) критериев десатурации. Индекс апноэ-гипопноэ (ИАГ) сохраняет значение золотого стандарта в диагностике и определении степени тяжести СОАС, но результаты недавно опубликованных работ свидетельствуют, что предсказательное значение ИАГ в развитии осложнений является низким. Различное определение ИАГ влияет на связь этого показателя с различными исходами и осложнениями СОАС. Так, появляются данные, что 4%-ая десатурация коррелирует с гипертензией, 2%-ная десатурация – с инсулинорезистентностью, частота микропробуждений – с нарушением консолидации памяти, продолжительность сатурации ниже 90% – с агрегацией тромбоцитов, и ни один из этих параметров не связан с частотой дорожно-транспортных происшествий.
Эпидемиология
В 1993 году в исследовании Young и соавторов сообщалось о том, что у 4% мужчин и 2% женщин в США наблюдается клинически значимый СОАС. Увеличение распространённости СОАС с тех пор связано с пандемией ожирения, улучшением диагностики и старением популяции. 20 лет спустя Peppard и соавторы сообщили, что у 13% мужчин и 6% женщин в США имеет место клинически значимый СОАС (ИАГ > 15). Эти цифры могли бы быть ещё больше, если бы Peppard и соавт. использовали современные критерии гипопноэ. Heinzer и соавторы, использовавшие чувствительные методы и современные критерии, в популяционном исследовании сообщили о СОАС средней и тяжёлой степени (ИАГ ³ 15) у 23,4% женщин и 49,7% мужчин. Главное, что СОАС должен рассматриваться как широкий спектр состояний, а не диагноз с жёсткими пограничными критериями, поскольку традиционные определения тяжести апноэ не всегда отражают риск неблагоприятного исхода. Лечебные подходы должны относиться к обструктивному апноэ сна как к континууму, напоминая коррекцию уровня холестерина или веса тела.
Опубликованы данные о высокой распространённости СОАС в некоторых специфических субпопуляциях пациентов. Так, Patil и соавторы сообщили, что СОАС наблюдается более чем у 70% пациентов с ВИЧ-инфекцией.
Патогенез
По традиции СОАС рассматривается как заболевание, при котором нарушение анатомии глоточных структур сочетается с дисфункцией мышц, расширяющих глотку во время сна. Однако новые данные свидетельствуют о том, что механизмы апноэ весьма различны и вариабельны, и у разных пациентов сочетаются разные патофизиологические факторы. У некоторых пациентов первичной причиной могут быть анатомические дефекты дыхательных путей глотки, у других – дисфункция мышц-дилататоров глотки, нестабильный контроль дыхания или низкий порог микропробуждений.
Эффективность лечебных методов зависит от индивидуализации, основанной на учёте лежащего в основе механизма. Например, увулопалатофарингопластика эффективна в группе пациентов с анатомическими изменениями велофаринкса. Аналогичным образом, повышение тонуса подъязычного нерва с помощью медикаментозных средств или электростимуляции целесообразно у пациентов с дисфункцией мышц-дилататоров глотки, а попытки стабилизировать контроль дыхания (с помощью кислородотерапии или ацетазоламида) – при нестабильном дыхательном контроле как главном предрасполагающем факторе. У пациентов с низким порогом микропробуждений имеет смысл думать о применении средств, повышающих этот порог. У некоторых пациентов отмечается сочетание нескольких патологических факторов, и для устранения апноэ они нуждаются в комбинированной терапии.
Ограничения персонализированного подхода к терапии снимаются при появлении методов, позволяющих легко оценивать имеющиеся патофизиологические особенности. Terrill и соавторы использовали количественные методы оценки дыхательной нестабильности с помощью измерения петлевого усиления дыхания в ответ на апноэ. Эта методика в настоящее время проходит клиническую оценку.
Edwards и соавторы сообщили, что 60% изменений порога микропробуждений можно выявить при использовании стандартных полисомнографических данных. При этом учитывается ИАГ, степень десатурации и количественное соотношение между гипопноэ и апноэ. Таким образом выявляются пациенты. которые могут ответить на фармакологические манипуляции с порогом микропробуждений. В недавних исследованиях у отобранных пациентов с СОАС продемонстрирована существенная эффективность использования медикаментозных средств.
Диагностика
В диагностике СОАС происходит переход от золотого стандарта, полисомнографии в условиях лаборатории сна, к исследованию сна в домашних условиях (ДИС). Зародившийся первоначально в США по экономическим причинам, этот сдвиг в диагностическом подходе распространился на многие другие страны – например, на Великобританию. В настоящее время ДИС является процедурой выбора у большинства пациентов с предполагаемым СОАС. В то же время существуют возражения против ДИС, поскольку большинство используемых диагностических устройств не фиксирует время сна и положение тела.
Поскольку время сна не определяется, при расчёте временных индексов (таких, как ИАГ) ориентируются на время исследования. У тех, кто плохо спал во время исследования или при коморбидной инсомнии ИАГ при ДИС может быть недооценён. При высокой исходной вероятности СОАС может потребоваться повторное ДИС или обследование в лаборатории сна.
Значимость дыхательных событий, возникающих во время REM-сна, подвергается сомнению. В работе Chami и соавторов было показано, что дыхательные события во время REM-сна могут быть нормальным физиологическим вариантом и не сопровождаться клиническими проявлениями. В то же время Mokhlesi и соавторы продемонстрировали, что REM-зависимый СОАС ассоциирован с риском гипертензии. Клиническое значение этих исследований возрастает в связи с тем фактом, что лечение СОАС часто ограничивается первой половиной ночи, оставляя большую часть REM-сна без лечебного воздействия. В одной из недавних работ подтверждено, что результаты ДИС можно использовать для подбора СИПАП-терапии без учёта стадии сна, в которой возникают дыхательные события.
Большинство устройств для ДИС не даёт достоверной оценки положения тела, поэтому позиционная зависимость выявляется при ДИС реже, чем при лабораторном обследовании. Соответственно, труднее назначить позиционную терапию, которая может быть полезна у ряда пациентов. У некоторых пациентов можно достичь благоприятных результатов за счёт устранения сна на спине в качестве первичной терапии, а также как дополнительной меры при использовании внутриротовых устройств или после частичного успеха хирургических вмешательств.
В большинстве случаев, но не всегда, устройства для ДИС не дают возможности достоверно выявлять микропробуждения. Частота микропробуждений является лучшим прогностическим фактором для нарушения происходящей во сне консолидации памяти. Недавно появились данные о роли фрагментации сна в нарушении углеводного обмена и в ускорении опухолевого роста. В последних исследованиях связь между СОАС и риском рака объясняется влиянием фрагментации сна на рост опухоли в отсутствие гипоксемии. Таким образом, отсутствие при ДИС информации о микропробуждениях может быть его существенным недостатком.
Преимущества ДИС для пациентов с СОАС подчёркиваются использованием в лечении аутотитрации положительного давления в дыхательных путях (APAP). Приверженность к APAP и к СРАР существенно не различается, но стоимость оборудования для APAP выше. Сообщается о том, что у пациентов с APAP по сравнению с CPAP клинические результаты хуже, что связывается с фрагментацией сна или с гемодинамическими эффектами вариабельности внутригрудного давления. Необходимы дальнейшие исследования для оценки клинических результатов, но в настоящее время для большинства пациентов методом выбора является использование при СИПАП-терапии фиксированного давления.
Коморбидные состояния
Обструктивное апноэ сна очень часто встречается у пациентов с такими заболеваниями, как хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ), сахарный диабет, фибрилляция предсердий и застойная сердечная недостаточность. В обзоре основное внимание уделено ХОБЛ.
Распространённость СОАС у пациентов с выраженной ХОБЛ значительно выше, чем сообщалось ранее. Soler и соавторы обнаружили у 57% лиц с тяжёлой ХОБЛ, поступивших на лёгочную реабилитацию, клинически значимое обструктивное апноэ сна. Это впечатляет, поскольку синдром перекрёста ассоциирован с повышенным риском смерти от сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с изолированной ХОБЛ. В недавнем исследовании показано, что у пациентов с синдромом перекрёста увеличена масса правого желудочка по сравнению с изолированной ХОБЛ. Дозированное применение назального CPAP ассоциируется со снижением смертности, однако для окончательного вывода необходимы рандомизированные исследования. Пациенты с ХОБЛ часто жалуются на различные нарушения сна, и им требуется применение тщательной лечебной стратегии.
В новом исследовании подтверждена важная роль повышенной инспираторной дыхательной поддержки у пациентов с ХОБЛ и гиперкапнией. В крупномасштабном исследовании, проведенном Kohnlein и соавторами в Германии и Австрии, выявлено уменьшение смертности при применении двухуровневого РАР по сравнению с обычным ведением гиперкапнии и ХОБЛ. Существуют вопросы относительно возможности обобщения этих результатов на всю клиническую популяцию, и оптимальная терапия при синдроме перекрёста пока остаётся неясной.
Клинические исходы
Результаты клинических исследований свидетельствуют, что назальная СИПАП-терапия является методом выбора для пациентов с СОАС, обеспечивает существенное симптоматическое улучшение и уменьшает сердечно-сосудистый риск. В то же время остаются неясные вопросы, касающиеся оптимальной терапии для пациентов, не переносящих СИПАП-терапию, и идентификации тех, кому показана СИПАП-терапия.
Престарелые люди с СОАС – особая группа с различным физиологическим фенотипом. Причины и последствия обструктивного апноэ сна в этой подгруппе пациентов являются предметом дискуссий. Некоторые данные говорят о негативном влиянии СОАС на престарелых людей, в то время как другие свидетельствуют об отсутствии серьёзных отрицательных эффектов и даже о защитной роли СОАС в отношении смертности среди восьмидесятилетних. В мультицентровом клиническом исследовании McMillan и соавторов у пациентов старше 65 лет выявлено значительное улучшение клинического состояния при оценке по Эпвортской шкале дневной сонливости. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, может ли назальная СИПАП-терапия быть методом выбора у пожилых людей с СОАС.
Связь между СОАС и гипертензией интенсивно исследуется при помощи различных методик. Влияние СИПАП-терапии на артериальное давление по сравнению с обычным ведением пациентов и кислородотерапией оценивалось в клиническом исследовании Gottlieb и соавторов. Результаты этого исследования продемонстрировали небольшое снижение артериального давления при СИПАП-терапии, то согласуется с более ранними исследованиями и с мета-анализом. Кислородотерапия не влияла на артериальное давление, несмотря на коррекцию гипоксемии.
Считается, что рефрактерная гипертензия в наибольшей степени служит показанием к СИПАП-терапии. Однако снижение артериального давления при СОАС и рефрактерной гипертензии близко к тому, что наблюдается в других группах с более лёгкой степенью гипертензии. Более того, в мета-анализе продемонстрировано снижение артериального давления при СИПАП-терапии даже в группе с лёгким СОАС. Предикторами уменьшения артериального давления при СИПАП-терапии по данным мета-анализа являются приверженность к СИПАП-терапии, тяжесть СОАС, степень исходного повышения артериального давления, более молодой возраст и дневная сонливость. В то время как повышение артериального давления более чувствительно к фармакотерапии, чем к СИПАП-терапии, применение СИПАП-терапии в значительно большей степени устраняет ночные скачки артериального давления.
Chirinos и соавторы оценивали влияние снижения веса в дополнение к СИПАП-терапии на артериальное давление, уровень С-реактивного белка, триглицеридов и инсулинорезистентность. Уровень артериального давления в наибольшей степени снижался в группе комбинации СИПАП-терапии и снижения веса, в то время как другие показатели были менее чувствительны к СИПАП-терапии.
Неразумно применение СИПАП-терапии без учёта веса тела, поскольку показано существенное увеличение веса у некоторых пациентов на фоне СИПАП-терапии. Механизм увеличения веса при СИПАП-терапии остаётся неясным, но наиболее вероятно, что действует несколько факторов. Уменьшение при СИПАП-терапии дыхательных усилий может приводить к уменьшению расхода энергии. Сообщалось о гормональных сдвигах после начала СИПАП-терапии, которые могут приводить к увеличению веса за счёт изменений уровня лептина, гормона роста и других медиаторов. Социальное поведение на фоне СИПАП-терапии также часто меняется: пациенты на фоне благоприятных эффектов лечения возобновляют прежнюю социальную активность, такую, как обеды с супругом или выпивки с друзьями. Независимо от причины, всем пациентам с СОАС следует рекомендовать диету и физические нагрузки.
Лечение
СИПАП-терапия является золотым стандартом лечения пациентов с клиническими проявлениями СОАС. У СИПАП-терапии мало серьёзных побочных эффектов, и некоторые пациенты получают благодаря СИПАП-терапии впечатляющие преимущества. В то же время многие не переносят СИПАП или избегают диагностики СОАС из-за опасений по поводу терапии, что делает необходимым поиск новых методов лечения или улучшения существующих.
Недавние исследования стимуляции подъязычного нерва (СПН) возродили энтузиазм в отношении этого метода лечения. Результаты неконтролируемого клинического исследования продемонстрировали значительное улучшение у пациентов с СОАС, отобранных для участия. Остаются вопросы относительно доли и типа пациентов, которые могут ответить на СПН, влияния метода на долгосрочные клинические исходы и его рентабельности, однако недавнее одобрение СПН как метода лечения СОАС со стороны FDA в США будет способствовать продвижению этого метода.
Недавно полученные клинические данные продемонстрировали улучшение при СОАС на фоне оральной прессотерапии. Оральное вытягивающее устройство используется для выдвижения вперёд языка и мягкого нёба, предотвращая смещение этих структур кзади во время сна. Необходимы дальнейшие исследования для выявления и отбора пациентов, отвечающих на такую терапию, а также улучшения методов оценки результатов.
Внутриротовые устройства являются важным методом лечения второй линии у пациентов, которые не переносят СИПАП. Новые данные подтверждают, что недорогие нерегулируемые подбородочные шинирующие устройства обеспечивают приемлемые и экономичные результаты.
Что впереди?
По устаревшим представлениям, СОАС – болезнь, связанная с ожирением, главной целью лечения является уменьшение ИАГ, а СИПАП-терапия является методом выбора. В обзоре показано, как существенно наши представления об этом заболевании изменились в последние годы в результате улучшения диагностических методик, терапевтических подходов и под влиянием легко доступных клинических данных. На сегодняшний день патогенез СОАС рассматривается как многофакторный, уменьшение ИАГ может быть не единственным показателем в лечении и оценке успеха, и предлагаются и развиваются многие альтернативные методы лечения.
В будущем работа будет сфокусирована на причинах СОАС на уровне отдельного пациента, и терапия будет адаптироваться в соответствии с этим. Зоны коллапса верхних дыхательных путей будут локализоваться для направленной терапии, использующей хирургию верхних дыхательных путей или внутриротовые устройства. Пациенты с неанатомическими проблемами, такими как порог микропробуждений или петлевое усиление, будут оцениваться по клинически доступным данным, и им будет назначаться соответствующее лечение. Когда причины, лежащие в основе СОАС у отдельного пациента, будет выявлены, будет создаваться план индивидуализированного лечения. Чтобы достичь этой цели, фармакотерапия при неанатомических проблемах должна перейти из области эксперимента в клинические исследования. Аналогичным образом, необходимо будет лучше определить роль новых устройств. К примеру, как устройство влияет на верхние дыхательные пути, какова величина эффекта и какие пациенты лучше ответят на такую терапию.
Результаты, ориентированные на пациента, также будут играть всё возрастающую роль в выборе лечения. Уменьшение ИАГ и сердечно-сосудистого риска были до сих пор основной целью лечения. Однако пациенты могут быть в большей степени озабочены предупреждением других коморбидных состояний, связанных с СОАС, таких как диабет и нейрокогнитивные осложнения. Аналогичным образом, у пациентов с СОАС и ожирением полноценный лечебный план будет сконцентрирован на снижении веса.
Оригинал обзора (на англ.яз., со списком литературы) — только для членов Ассоциации сомнологов!