С 25 по 28 сентября 2018 года в Базеле (Швейцария) состоялся XXIV Конгресс Европейского общества исследования сна. Публикуем отчёт о конгрессе, подготовленный его делегатом, председателем Хабаровского краевого отделения Российского общества сомнологов, сертифицированным сомнологом – специалистом по медицине сна ESRS Владой Вадимовной Говзман.
В этом году мероприятие собрало рекордное количество делегатов – почти 1900 участников со всех уголков земного шара. Россия была представлена 12 участниками. Научная программа состояла из 80 сессий, включивших множество интересных «живых» и постерных докладов, 5 учебных курсов и 5 сателлитных симпозиумов. В международной выставке медоборудования приняли участие 22 компании, производящие диагностическое и лечебное оборудование для сомнологических центров. Хочется отметить великолепную организацию конгресса, которая прослеживалась во всем: в техническом обеспечении заседаний и сессий, в удобной навигации в здании конгресс-центра, в продуманной программе, дающей возможность посетить множество различных тематических мероприятий, в строгом соблюдении регламента выступлений, в комфортном размещении делегатов.
В первый день конгресса Европейским обществом исследования сна проводился седьмой по счёту экзамен на получениесертификата по медицине сна для врачей и пятый экзамен на получение сертификата по медицине сна для технологов полисомнографии. В этом году в структуру экзамена для врачей, кроме теоретической части, включавшей 100 тестовых заданий по основным направлениям сомнологии, впервые была включена практическая часть, в ходе которой оценивались навыки расшифровки полисомнографии, актиграфии, респираторного мониторинга, давались клинические задачи. Врачи и технологи, успешно сдавшие экзамен, получили сертификаты специалистов по медицине сна.
Научная часть первого дня конгресса включала церемонию открытия и ряд фундаментальных докладов, посвященных особенностям физиологии сна, особенностям нейрональной активности в случае длительной депривации сна, влиянию дефицита сна на метаболизм тау-протеина и бета-амилоида, особенностям возрастных изменений регуляции гомеостаза сна, клиническим особенностям синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС). Продолжается активное изучение молекулярных механизмов регуляции сна и бодрствования. Так, например, на модели мышей была освещена роль микро-РНК-mir709 в регуляции гомеостаза сна. Изучалась роль микро-РНК при старении или в ситуации острого и хронического стресса. Микро-РНК участвует в процессе регуляции сна посредством влияния на активность глутаматэргических ионных каналов на посттранскрипционном этапе. Показана роль микро-РНК в поддержании активного состояния нейронов в бодрствовании и их функционального восстановления во сне.
Дана характеристика пациентов с обструктивными нарушениями дыхания во сне с разделением их на 4 группы с зависимости от превалирования клинической симптоматики: 1) преимущественно с дневной сонливостью; 2) преимущественно с инсомническими симптомами; 3) преимущественно с симптомами со стороны верхних дыхательных путей; 4) с доминированием других симптомов. Подтипы СОАС имеют различия в архитектуре сна по данным полисомнографии, особенно по количеству апноэ-зависимых микропробуждений, а также по индексу апноэ/гипопноэ. Так, для пациентов с выраженной дневной сонливостью характерны более высокие индексы микропробуждений и апноэ/гипопноэ, а также дефицит REM-сна, увеличение индекса бета-активности во сне и увеличение времени бодрствования после начала сна. Для пациентов c превалированием инсомнических симптомов характерно увеличение латентности сна и дефицит REM-сна.
Подчеркнута роль когнитивно-поведенческой терапии как метода выбора для лечения хронической инсомнии. Методика улучшает функциональное состояние, психологический статус, качество жизни пациентов, является доступной по стоимости, может проводиться как в виде очных сессий, так и при помощи полностью автоматизированных дистанционных программ. Наряду с очевидными преимуществами, отмечены «побочные эффекты» когнитивно-поведенческой терапии, такие как снижение настроения, утомляемость, сонливость, головные боли и т.п.
Во второй день конференции состоялся симпозиум, посвященный нейробиологии сна при нормальном старении и при нейродегенеративных заболеваниях. Синтез бета-амилоида зависит от функциональной активности головного мозга (показано увеличение синтеза в состоянии бодрствования в сравнении с коматозными состояниям), имеет циркадные особенности: увеличивается в тёмное и уменьшается в светлое время суток. Известно, что нормальный сон обеспечивает клиренс бета-амилоида. Кроме работы глимфатической системы, осуществляющей дренажную функцию, в медленноволновом сне также отмечается снижение синтеза бета-амилоида. В силу возрастных особенностей регуляции сна доля медленноволнового сна уменьшатся в процессе старения человека, что приводит к накоплению бета-амилоида в головном мозге. Прерывание медленноволнового сна в экспериментальных исследованиях также сопровождалось накоплением бета-амилоида в спинномозговой жидкости, в то время как частичная депривация сна не приводит с существенному изменению синтеза бета-амилоида. Обнадеживают результаты экспериментов, при которых электро- и аудио-стимуляция приводила к увеличению индекса медленноволнового сна, что может стать основой немедикаментозной терапии болезни Альцгеймера. Появились данные о взаимосвязи системы орексина и метаболизма бета-амилоида, рассматриваются возможности использования уровня орексина как биомаркера болезни Альцгеймера, а антагонистов орексиновых рецепторов – как возможных корректоров нейропсихических симптомов при болезни Альцгеймера.
Ряд докладов был посвящен нарушению поведения в быстрой фазе сна и другим парасомниям. Озвучена парадигма смены понятия «идиопатический или криптогенный» на «изолированный» синдром нарушения поведения в быстрой фазе сна. В клинической картине маркерами текущего нейродегенеративного процесса являются: нарушение обоняния, нарушение цветового зрения, вегетативная дисфункция, накопление альфа-синуклеина в головном мозге по данным нейровизуализации, когнитивные и речевые нарушения.
В диагностике нарушения поведения в быстрой фазе сна неоспоримое значение имеет полисомнография с видеомониторированием. Выявление феномена отсутствия мышечной атонии в REM-сне является основным нейрофизиологическим критерием диагноза. С целью оптимизации выявления рекомендовано использование дополнительных миографических электродов, расположенных в области мышц верхних конечностей (бицепс, поверхностный сгибатель пальцев).
На конгрессе приведено несколько клинических примеров недавно описанного нейродегенеративного заболевания, относящегося к группе таупатий – болезни с anti-IgLON5- антителами. Ключевыми симптомами данного заболевания являются различные варианты нарушений сна: нарушение поведения в быстром сне, NREM-парасомнии, расстройства дыхания во сне в сочетании с неврологической симптоматикой в виде бульбарных нарушений (дисфагии, дизартрии), двигательных нарушений (постуральной неустойчивости, скованности, дистонии, хореи), глазодвигательных расстройств (нистагма, паралича взора, нарушений плавности взора), когнитивных и вегетативных расстройств. Ключевую роль в диагностике играет выявление у всех пациентов в сыворотке крови антител к поверхностному нейрональному антигену IgLON5. Почти у всех больных данные антитела выявлялись также и в ликворе. У всех пациентов также выявляются определенные HLA-ассоциации (DRB1*10:01, DQB1*05:01). При проведении ПЭТ выявляются депозиты тау-пептида в стволе и гипоталамусе. Нарушения сна могут как опережать неврологическую симптоматику, так и появляться позже. В настоящее время описано несколько десятков случаев заболевания в Европе, Южной и Северной Америке и Азии.
В дифференциальной диагностике расстройств пробуждения и гипермоторных эпилептических припадков сна решающее значение имеет видео-полисомнографическая оценка.
Интересный клинический пример сочетания различных вариантов парасомний и достаточно долгого дифференциально–диагностического поиска был приведен в докладе о синдроме перекреста парасомний. Пациент обратился за помощью в связи с выраженной дневной сонливостью. Физически здоровый молодой мужчина в течение нескольких лет принимал ежедневно 10 мг эсциталопрама по поводу тревожно-депрессивного расстройства. При проведении ПСГ первоначально были выявлены грубые нарушения структуры сна в виде отсутствия REM-фазы сна, высокого индекса периодических движений конечностей, высокого индекса микропробуждений, большое количество эпизодов храпа без остановок дыхания во сне. Заподозрен синдром повышенной резистентности верхних дыхательный путей. Лечение с помощью СИПАП-терапии результата не дало, сонливость нарастала. Выявлен дефицит уровня ферритина, установлен диагноз синдрома периодических движений конечностей, и пациенту проведен курс внутривенной терапии железом. Данная стратегия также не дала результата. Следующим шагом было уменьшение дозы эсциталопрама вдвое (пациент отказывался от полной отмены в связи с опасением возобновления депрессии). Данная мера привела к значительному снижению индекса периодических движений конечностей и к уменьшению сонливости, однако у пациента появились сонный паралич, кошмарные сновидения и симптомы, напоминающие нарушение поведения в быстрой фазе сна. Полная отмена препарата привела к постепенному исчезновению парасомний. Заключительный диагноз – синдром периодических движений конечностей вследствие медикаментозного воздействия.
На секции по лечению нарушений дыхания во сне прозвучали доклады о гетерогенности фенотипических проявлений СОАС и о различной реакции пациентов на лечение. Известно, что среди пациентов с артериальной гипертензией примерно у 12-27% она относится к категории резистентной. Более 70% пациентов с резистентной гипертонией страдают СОАС. Исследования показали, что СИПАП-терапия положительно влияет на резистентную артериальную гипертензию, но также известно, что не все пациенты адекватно реагируют на лечение. У 25-30% процентов пациентов, использующих СИПАП-терапию в среднем не менее 4 часов за ночь, не отмечается положительного влияния на уровень артериального давления. Точные механизмы вариабельности реакции больных на СИПАП-терапию пока неизвестны. Предложена возможность использования таких биомаркеров, как уровень плазменных микро-РНК, в качестве предиктора успешного ответа на СИПАП-терапию пациентов с артериальной гипертензией.
Сателлитный симпозиум кампании Somnomed был посвящен использованию внутриротовых устройств для лечения нарушений дыхания во сне. Для обозначения данной методики применялся термин Continiuous Open Airway Therapy (СOAT). Приведены статистические данные о том, что при 20-летнем применении СИПАП-терапии, по данным 82 исследований, среднее время использования прибора составляет 4,46 часов за ночь, частота неадекватного использования – 36.3%, и примерно 10,7% пациентов не переносят данный вид лечения. При сравнении методов CPAP и СOAT не вызывает сомнения, что по эффективности коррекции СОАС преимущество у первой методики, в то время как по переносимости – у второй. Результаты влияния данных методик на различные составляющие здоровья (сонливость и качество жизни, артериальную гипертензию, сердечно-сосудистую смертность, функцию эндотелия и уровень маркеров воспаления, способность к автовождению) сопоставимы. Статистика использования двух методик в различных странах существенно отличается: так, в Швеции 45% пациентов с СОАС применяют СИПАП-аппараты и 55% – COAT, в Голландии соотношение СИПАП/COAT 55%/45%, в Финляндии 75%/25%, в Норвегии 80%/20%, в США – 95/5%. В соответствии с существующими международными рекомендациями внутриротовые устройства являются методом выбора для стартовой терапии пациентов с умеренными и легкими степенями СОАС, а также могут быть использованы у пациентов с тяжелой степенью СОАС, которые не переносят или отказываются применять СИПАП-терапию. Среди факторов, определяющих эффективность СОАТ – анатомические особенности верхних дыхательных путей (объем верхних дыхательных путей, объем мягких тканей, максилломандибулярный объем, площадь интрамандибулярного пространства), а также ряд неанатомических особенностей (сопротивляемость мышц, склонность верхних дыхательных путей к спадению).
Несколько докладов было посвящено клиническим случаям гиперсомнических расстройств, таким как нарколепсия 1 и 2 типа, синдрому Клейне-Левина и идиопатической гиперсомнии. Кроме ПСГ, обязательным диагностическим критерием диагностики гиперсомний является определение уровня орексина в спинномозговой жидкости. Среди клинических симптомов, характерных для детского возраста, отмечено следующее: катаплексия вовлекает мимическую мускулатуру, вызывая характерное выражение лица, нередко бывает спонтанной, развиваясь во время еды или ходьбы. Нередко у детей имеется сопутствующая неврологическая и психиатрическая симптоматика: гипотония лица, птоз, атактическая походка, поведенческие расстройства, полифагия и избыточная прибавка веса. Манифестации эпизодов катаплексии способствует употребление шоколада. В качестве методов лечения детей с недавно развившейся клинической симптоматикой достаточно активно используется внутривенная иммунотерапия иммуноглобулином в виде курса из трех введений 1 раз в месяц, в дозе 1 г/кг/сут. Положительный эффект лечения умеренный и проявляется уменьшением катаплексии, что позволяет отказаться от симптоматических средств, влияющих на катаплексию. В качестве триггерного фактора, провоцирующего развитие синдрома Клейне-Левина, упомянута прививка от гриппа H1N1. Cимптомы заболевания у пациентки из описанного клинического случая развились через 10 месяцев после прививки. Попытка применения иммунномодулирующей терапии внутривенным иммуноглобулином и кортикостероидами результата не дала. Отмечена достаточно отсроченная диагностика гиперсомний в педиатрии.
В докладе, посвященном возможностям медикаментозной терапии СОАС, был отражен тот факт, что на сегодняшний день медикаментозных средств, имеющих убедительную эффективность, нет, однако приведены данные, что 200 мг дезипрамина (трициклический антидепрессант) способно поддерживать тонус m. genioglossus во сне на том же уровне, как в бодрствовании у здоровых лиц. Аналогичным действием обладают атомоксетин (ингибитор обратного захвата норадреналина) в сочетании с оксибутинином (m-холиноблокатором). Последняя комбинация уменьшает тяжесть СОАС за счет снижения индекса апноэ-гипопноэ (ИАГ) и уровня десатурации. У ряда пациентов с апноэ отмечен положительный эффект гипнотиков тразодона и эсзопиклона, золпидема, а также ингибитора карбоангидразы ацетазоламида и зонисамида. Результаты исследования синтетического канаибиода дронабиола показали его безопасность и хорошую переносимость пациентами с СОАС в дозе от 2,5 до 10 мг. Препарат существенно снижает ИАГ, уменьшает дневную сонливость, и этот эффект был наиболее выражен у молодых пациентов с REM-зависимыми апноэ.
В качестве фармацевтического препарата для лечения нарколепсии представлен питолизан (Wakix) – селективный агонист H3-рецепторов, одобренный в 2016 г. Клиническое применение препарата в Европе свидетельствует о положительном влиянии препарата как на избыточную сонливость, так и на катаплексию. Данных о долгосрочных результатах терапии препаратом пока нет.