Новое в медицине сна

СОАС: важнейшие современные проблемы и перспективы

В сентябрьском номере журнала European Respiratory Journal был опубликован отчёт специальной рабочей группы по нарушениям дыхания во сне ERS и ESRS во главе с Winfried Randerath и Claudio L. Bassetti под заголовком “Важнейшие проблемы и перспективы при синдроме обструктивного апноэ сна”. В связи с важностью затронутых в отчёте вопросов для всех, кто занимается нарушениями дыхания во сне, публикуем полный перевод текста отчёта. 

Оригинальная статья на английском языке со списком литературы и иллюстрациями – скачать в PDF (только для членов РОС!)

ВВЕДЕНИЕ

Нарушения дыхания во сне являются клинической основой синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС), центрального апноэ сна, включая периодическое дыхание, и синдромов гиповентиляции. Многие пациенты страдают от различных и отличающихся по количеству обструктивных и центральных нарушений дыхания. Клиническая сущность лучше всего описывается свойственными конкретному пациенту патофизиологическими компонентами, т.е. обструкцией верхних дыхательных путей, нарушениями центральной регуляции и порогом активаций. Патофизиологический подход позволяет выбрать оптимальные пути лечения, фокусируясь на стабилизации верхних дыхательных путей, влиянии на регуляцию дыхания или на порог активаций. Новые представления о СОАС и центральном апноэ сна, разнообразие симптоматики и гетерогенные подходы к лечению требуют широкомасштабных дискуссий и оценок.

В связи с широким распространением и социально-экономическим значением СОАС  эта статья сфокусирована на нём. И без того очень высокая распространённость СОАС возрастает в связи со старением популяции и глобальной эпидемией ожирения. Очень высокая распространённость СОАС отражает проблемы в диагностике, особенно в связи с тем, что нынешние диагностические критерии требуют мониторирования нарушений дыхания в течение всей ночи, что часто затруднено по финансовым причинам. Диагностика ещё больше осложняется слабой ассоциацией дневных симптомов (например, дневной сонливости) с тяжестью СОАС по результатам исследования сна.

Хотя СОАС общепризнана как независимый фактор риска сердечно-сосудистых и обменных нарушений, благоприятное влияние СИПАП-терапии на кардиоваскулярные исходы у пациентов с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями недавно была подвергнута сомнению.  Заметный быстрый успех в симптоматическом лечении СОАС сочетается  с нехваткой научных исследований комплексной патофизиологии и генетики, различных клинических проявлений, влияния и результатов различных терапевтических вмешательств. Соответственно, у многих пациентов диагностика и лечение могут оказаться оценёнными неправильно, принципиально сосредоточенными на количестве дыхательных событий во сне, что приводит  к появлению неадекватных клинических характеристик. Недавно появившиеся концепции патофизиологии и различных клинических фенотипов СОАС дают возможность лучшего понимания и индивидуализации терапии заболевания.

В настоящее время многие пациенты с СОАС наблюдаются врачами, которые не являются специалистами в медицине сна, такими как пульмонологи, без специальной подготовки в области нарушений сна, для которых они являются лишь одной из составляющих общей практики. Этому способствует то, что во многих странах медицина сна не признана в качестве отдельной специальности.

Эти актуальные проблемы обсуждались группой специалистов по медицине сна из Европейского респираторного общества (ERS) и Европейского общества исследования сна (ESRS). Целью обсуждения было: 1) оценить имеющиеся ограничения в диагностике и лечении СОАС; 2) подготовить вопросы для современной клинической практики, и 3) осветить приоритеты исследований на следующее десятилетие.

МЕТОДЫ

Этот отчёт – результат обсуждений специальной экспертной группы, инициированной группой «Сон и контроль дыхания» ERS и Альпийской летней школой сна, европейским форумом постдипломного образования и аналитическим центром по исследованию и медицине сна ESRS. Деятельность группы включала телеконференции для координации действий и приоритетов, литературные обзоры для идентификации наиболее свежей информации по диагностике и лечению, и её кульминацией стала конференция в стиле «аналитический центр» в Бавено (Италия) в течение 3 дней в октябре 2016 года.

На конференцию в Бавено были приглашены 26 европейских экспертов, и 19 реально приняли в ней участие. Участники были приглашены в соответствии с их активностью в специальной группе по апноэ сна ERS, ESRS и Альпийской  летней школы, и представляли широкий спектр пульмонологов, неврологов и психиатров. Были представлены все регионы Европы для отображения всего многообразия систем здравоохранения.

На первой стадии дельфийского процесса в начале проекта были выделены восемь главных тем для определения наиболее важных клинических вопросов и проблем: клиническое фенотипирование СОАС; оценка степени тяжести заболевания; диагностические алгоритмы и новые инструменты; избыточная дневная сонливость (ИДС) и соответствующий риск вождения; СОАС и нейропсихические расстройства (НПР), исходы апноэ сна; коморбидные состояния при СОАС; оптимальное лечение. В центре внимания были взрослые пациенты и СОАС. Были определены задачи восьми рабочих групп, каждая  из которых включала от 8 до 13 участников, с возможностью индивидуального участия в нескольких рабочих группах.

На следующем этапе каждому эксперту было поручено определить наиболее значимые статьи на соответствующую тему за предыдущие 5 лет. Каждому нужно было сформулировать наиболее важные клинические проблемы и приоритеты исследований в области СОАС на следующие 5-10 лет.

Во время встречи в Бавено каждая подгруппа интенсивно обсуждала материалы, собранные на первоначальных стадиях, и подготовила документ на соответствующую тему, который синтезировал наилучшую на данный момент доказательную базу клинической практики, главные недостатки доказательств и приоритеты исследований для устранения этих недостатков. Общий итог обсуждения всех подгрупп был сформулирован в отчёте и принят на пленарной сессии всеми экспертами (рисунок 1).

 

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Фенотипирование СОАС

Современное состояние и ограничения существующей клинической практики

Необходимость индивидуализированного подхода

СОАС всё больше рассматривается как клинический спектр, далеко выходящий за классический образ толстого и сонливого мужчины. Сейчас выявлен целый ряд феноменов, влияющих на многие аспекты заболевания:

  • Патофизиология, особенно имеющая отношение к обструкции верхних дыхательных путей, усилению обратной связи и порогу активаций.
  • Клиническое представление, т.е. гетерогенность симптомов (например, дневная сонливость, инсомния и расстройства настроения); у некоторых пациентов есть лишь минимум симптомов.
  • Ассоциированные биомаркеры, такие как воспаление, микро-РНК, сосудистые и полисомнографические параметры, прогнозирующие течение заболевания и ответ на лечение.
  • Коморбидности, в высокой степени ассоциированные с СОАС (такие как артериальная гипертензия и отсутствие ночного снижения артериального давления).

Современные диагностические критерии недостаточны для описания различных подгрупп, и есть потребность в персонализированном диагнозе и лечении. При этом демографические факторы, такие как возраст и пол, также следует принимать во внимание.

 

Общепринятые диагностические процедуры

Полисомнография (ПСГ) – эталонный метод диагностики СОАС и его дифференциального диагноза с другими нарушениями сна. Однако общепринятые методы оценки тяжести СОАС – т.е. индекс апноэ/гипопноэ (ИАГ) – плохо коррелируют с тяжестью клинической симптоматики. Следующие соображения вызывают некоторые опасения относительно оценки СОАС при помощи ПСГ:

  • ПСГ-критерии тяжести, такие как ИАГ, могут требовать пересмотра по мере ввода новых определений критериев событий.
  • Другие маркеры, кроме ИАГ, могут обладать большей прогностической значимостью в отношении тяжести заболевания.
  • ПСГ может быть неадекватной, поскольку она может не выявлять индивидуальную чувствительность к системным эффектам СОАС.
  • Может быть разработана новая концептуальная система оценки тяжести СОАС. СОАС может быть представлена в качестве модели повторяющихся напряжений, исходы которых, с одной стороны, зависят от патологических стрессоров, с другой – от толерантности к этим эффектам.

Полиграфия, которая имеет преимущество перед ПСГ, т.к. удобнее при амбулаторном обследовании, не записывает нейрофизиологические сигналы. В связи с этим полиграфия не является, собственно, исследованием сна, поскольку не документирует стадии сна и активации.  Оценка ИАГ в этом случае по определению неточна. Сопутствующие нарушения сна, такие как инсомния, периодические движения конечностей и парасомнии, не определяются. Таким образом, полиграфия является приблизительным диагностическим методом и не может применяться для дифференциации диагностических подтипов СОАС в значительном числе случаев.

 

Патофизиологические фенотипы

В течение многих лет патогенез СОАС рассматривался как результат взаимодействия анатомических факторов с дисбалансом влияющих на проходимость верхних дыхательных путей сил, при котором сужение орофарингеальных отделов приводит к нарастанию давления спадения, которое превосходит способность мышц-дилататоров верхних дыхательных путей поддерживать проходимость. Анатомические факторы сужения верхних дыхательных путей включают ретрогнатию и аденотонзиллярную гипертрофию, однако у многих пациентов есть неспецифическое сужение, которое можно оценить по шкале Маллампати. В последнее время идентифицированы физиологические, неанатомические факторы:

  • Неадекватная реактивность дилатирующей подбородочно-язычной мышцы.
  • Снижение порога активаций.
  • Нестабильность системы контроля дыхания.

Эти дополнительные неанатомические факторы могут быть клинически значимы, т.к. они связаны со специфическими подходами к лечению. Различные морфологические изменения (например, увеличение объёма мягких тканей верхних дыхательных путей, краниофарингеальных структур и различное соотношение этих структур) могут определять различные анатомические фенотипы. Трёхмерное изображение анатомии верхних дыхательных путей может может помочь в выборе специфических способов лечения. Новейшие методики используются для оценки неанатомических факторов (например, усиления обратной связи в амбулаторных условиях). Пока неизвестна воспроизводимость этих результатов со временем и в различных исследовательских группах.

 

Клинические фенотипы

Клиническая манифестация СОАС очень разнообразна и отражает антропометрические признаки, коморбидные состояния и внешние факторы, включая курение и малоподвижный образ жизни. Группировка симптомов и коморбидностей позволяет выделить клинические фенотипы с различными характеристиками:

  • Скудость симптоматики vs. избыточная дневная сонливость (ИДС).
  • Жалобы на нарушение сна vs. ненарушенный сон
  • Наличие или отсутствие артериальной гипертензии, кардиометаболических осложнений или выраженного ожирения.

К настоящему времени проведено несколько попыток группового анализа со смешанными  результатами. Выделение клинических фенотипов затруднено методологическими различиями, и требуются проспективные исследования для оценки оптимальных подходов и валидности кластерного анализа по отношению к клиническим исходам.

В то время как ИДС является ключевым симптомом у многих пациентов с СОАС, рабочее определение этого феномена в клинической практике до сих пор отсутствует, и клинические инструменты для её оценки недостаточны. В частности, в оценку должна быть внедрена оценка способности к вождению.

 

Оценка последствий для органов-мишеней

Доказано, что связь между частотой обструктивных апноэ во сне (измеряемая при помощи ИАГ) и клинической манифестацией СОАС является слабой. У пациентов с высоким ИАГ может быть невыраженная симптоматика, и наоборот. Это многообразие может объясняться индивидуальной чувствительностью к системным эффектам СОАС (таким как интермиттирующая гипоксия, колебания внутригрудного давления, колебания симпатического тонуса и гемодинамическая нестабильность). Можно выделить вещества, связанные с молекулярными цепочками этих регулирующих механизмов, которые могут служить биомаркерами напряжения конечного органа или повреждения, вызванного СОАС. Биомаркеры, как одиночные, так и групповые, могут служить суррогатом тяжести заболевания и индивидуальной чувствительности к лечению. Хотя опубликованы данные о наличии определённых биомаркеров СОАС и изучалось влияние лечения, в целом исследования в этой области находятся на раннем этапе.

 

Приоритеты будущих исследований

Хотя недавние исследования продемонстрировали многообещающие результаты, фенотипирование СОАС пока не готово к использованию в клинической практике. Остающиеся проблемы включают:

  • переоценку оптимальной роли ПСГ;
  • клиническую важность патофизиологических особенностей СОАС;
  • подтверждение полученных результатов группового анализа в проспективных когортах;
  • выяснение заявленной чувствительности органов-мишеней к системным эффектам СОАС;
  • перевод подтипов СОАС в область персонализированной медицины.

 

Оценка степени тяжести СОАС у взрослых

Современное состояние и ограничения существующей клинической практики

Клиническое определение СОАС, основанное на сочетании ИАГ и дневной симптоматики, подвергается сомнению из-за высокой распространённости повышенного уровня ИАГ в общей популяции и из-за плохой корреляции ИДС с ИАГ. Оценка тяжести СОАС при помощи ИАГ ограничена включением в определение активаций, что не соответствует тенденции к амбулаторному мониторированию , хотя некоторые амбулаторные мониторинговые системы оснащены ЭЭГ. Индекс кислородной десатурации (ИД) может быть более сильным и более реальным прогностическим фактором неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, чем ИАГ, и его легче измерить, хотя существующие гайдлайны продолжают учитывать ИАГ как первичный показатель тяжести СОАС. Отсутствует консенсус на предмет того, как оценивать ИДС (или другие дневные симптомы) у пациентов с СОАС.

На современную оценку степени тяжести по ИАГ влияет включение в исследование оценки стадий сна, и в исследованиях, в которых не оценивается сон (т.е. при кардиореспираторной полиграфии) получают более низкий ИАГ по сравнению с ПСГ, где из подсчёта ИАГ исключаются периоды бодрствования. Это различие может играть роль при оценке пациентов с лёгким/умеренным СОАС. В то же время усовершенствование техники наложения электродов и автоматического анализа повышает возможность использования ПСГ в амбулаторных исследованиях. Множественные ночные исследования могут обеспечить более высокую точность, чем одна ночь, что может стать более осуществимым при развитии новейших технологий, использующих устройства с минимальным контактом, подходящие для домашних исследований, не включающих оценку сна. Технические различия (например, использование термисторов или назальных канюль)  влияет на оценку респираторных нарушений, и разница в критериях гипопноэ также может влиять на оценку степени тяжести. Выбор 3-процентной или 4-процентной десатурации с активациями или без них в качестве критериев гипопноэ, как было недавно показано в испанском исследовании, существенно влияет на распространённость СОАС и его степень тяжести, и также влияет на связь с сердечно-сосудистыми исходами. Десатурация кислорода более выражена при апноэ по сравнению с гипопноэ и также связана с большей продолжительностью событий. Степень тяжести событий десатурации различается при гипопноэ и обструктивных апноэ и зависит при СОАС от их продолжительности.

Эпвортская шкала дневной сонливости (ЭШДС) – наиболее широко используемый  метод оценки субъективной сонливости, но он плохо коррелирует с ИАГ и с объективными тестами ИДС и также зависит от систематической ошибки выборки. Опросники, такие как ЭШДС, могут дать более точные результаты в случае привлечения партнёра. Фокусирование врачом внимания на ключевых особенностях сонливости (напр., на сонливости в одиночестве и вне активной деятельности, на фоне умственной или физической активности в компании, при деятельности с высоким риском, такой как вождение) может оказаться более надёжным, чем ЭШДС. На дневные симптомы СОАС влияют возраст, пол и наличие коморбидных состояний, особенно депрессия и инсомния. Другие симптомы, такие как утомляемость и усталость, могут иметь в определённых группах такое же значение.

Антропометрические и другие объективные показатели, такие как возраст, пол, индекс массы тела, окружность шеи и коморбидные состояния могут быть для прогнозирования СОАС более существенны, чем субъективные показатели, такие как храп и ИДС. Идентификацию клинически значимого СОАС можно улучшить путём учёта важных для него коморбидностей, таких как системная гипертензия, и отсутствия ночного снижения артериального давления.

 

Приоритеты будущих исследований

  • Определение наиболее подходящих диагностических критериев для оценки пациента с предполагаемым СОАС.
  • Пересмотр степени тяжести СОАС для замены оригинальных «чикагских критериев» и последующих обновлений.
  • Определение относительной силы ИАГ и ИД для оценки степени тяжести СОАС с учётом коморбидности.
  • Пересмотр степени тяжести СОАС для учёта наличия или отсутствия оценки сна при диагностическом исследовании.
  • Определение роли коморбидностей (напр., отсутствия ночного снижения артериального давления) в качестве биомаркера клинической значимости СОАС.
  • Определение суррогатов нейровегетативной активности и сердечно-сосудистой вариабельности для выявления вредного влияния СОАС.

 

Диагностические алгоритмы / новые средства

Современное состояние и ограничения существующей клинической практики

В настоящее время повышенный ИАГ остаётся основным объективно измеряемым параметром диагноза, хотя пациенты обращаются по различным причинам, связанным с дневными и/или ночными симптомами, таким как храп и/или ИДС, существующий кардиометаболический риск и проблемы безопасности вождения или труда. В соответствии с претестовой вероятностью СОАС могут быть использованы различные алгоритмы, которые могут отличаться в разных центрах. Имеющиеся в настоящее время скрининговые опросники могут оказать помощь в отборе на исследования сна, хотя они не должны заменять индивидуальную клиническую оценку пациента.

В экспертной группе сложилось единодушное согласие относительно того, что недостаточно только ИАГ для ответа на три ключевых вопроса:

  • Кто страдает от клинически значимого СОАС?
  • Кого нужно лечить?
  • Какова оптимальная терапия?

 

Проблемы существующих технологий и ведение пациентов

Иные, чем ИАГ, распираторные параметры, такие как ограничение потока и другие не связанные с апноэ события, могут позволить более точно оценить СОАС, и новые технологии могут упростить оценку ограничения потока без измерения ИАГ. ИД и другие параметры десатурации кислорода, такие как суммарное время сна с сатурацией ниже 90%, минимальная сатурация кислорода и средняя десатурация кислорода, также дают важную клиническую информацию о тяжести заболевания и риске коморбидных состояний у пациентов со сравнимым ИАГ.

Новые показатели и технологии могут лучше оценить различные патофизиологические механизмы, лежащие в основе СОАС (напр., усиление обратной связи, порог активаций и анатомические факторы). Надёжные методы мониторирования структуры сна и активаций, кроме обычной ЭЭГ (напр., артериальная тонометрия), требуют дальнейшей оценки и усовершенствования, в дополнение к оценке автономного состояния и сердечно-сосудистых событий, связанных с респираторными событиями (напр., алгоритмов ЭКГ, вариабельности частоты сердечных сокращений, артериальной тонометрии и капнографии), которые сейчас не предусмотрены обычной ПСГ. Дальнейшее развитие обработки имеющихся сигналов при помощи беспроводных портативных акустических устройств является растущим диагностическим потенциалом. Существует необходимость идентификации и валидизации физиологических сигналов во время сна и бодрствования, которые могут быть пригодны для прогнозирования сердечно-сосудистого риска. Инструменты для оценки сонливости, включая объективные тесты активного внимания и  деятельности, также могут использоваться для клинической оценки отдельных пациентов и в целевых группах (напр., с потенциальным риском вождения). Необходимы показатели исследований сна, которые могут иметь большее отношение к ИДС и быть связаны с фрагментацией сна, микросном и/или активациями, но это требует дальнейших исследований и валидизации.

Ответ на лечение трудно предсказать при помощи имеющихся диагностических параметров (таких как ИАГ), которые обычно ограничены одним направлением и не учитывают гетерогенность популяций пациентов, включающих симптомных пациентов, скринируют пациентов с высоким риском кардиометаболических нарушений или пациентов с нейропсихическими расстройствами. Потенциальные возможности новых технологий (таких как приложения к смартфонам и телемедицина) до сих пор не разработаны в достаточной степени, и система здравоохранения до сих пор не интегрирует объективную информацию, полученную пациентом при помощи самодельных домашних устройств, таких как приложения к смартфонам.

 

Новые технологии

Имеются следующие многообещающие модальности диагностики сна, большинство из которых требует дальнейшей оценки и валидизации:

  • Периферическая артериальная тонометрия для оценки СОАС и других нарушений сна.
  • Анализ пульсовой волны в течение всей ночи для оценки автономной и кардиоваскулярной функции/риска.
  • Имплантированные в ухо сенсоры для мониторирования ЭЭГ.
  • Капнометрия в новых областях оценки функции сна и автономной дисфункции.
  • Альтернативные технологии скрининга СОАС, включая бесконтактные сенсорные технологии, акустический анализ дыхания и приложения для смартфона.
  • Диагностические приложения для смартфона при нарушениях сна и СОАС.
  • Оценка СОАС при помощи амбулаторной холтеровской записи ЭКГ или импеданса грудной клетки имплантируемыми устройствами.
  • Новые алгоритмы выявления, количественной оценки и определения характеристик храпа.
  • Новые алгоритмы количественной оценки усиления обратной связи и порога активаций.
  • Биомаркеры (напр., анализ выдыхаемого воздуха или микрочипы РНК).

 

Приоритеты будущих исследований

  • Значимость роли новых технологий в существующих диагностических алгоритмах СОАС и мишенях терапии.
  • Оценка различных диагностических алгоритмов в различных популяциях (напр., пациентов с сердечно-сосудистыми и другими заболеваниями или с превалированием сонливости).
  • Разработка комплексных количественных показателей СОАС, включающих ИАГ, симптомы и коморбидности/осложнения , для подбора лечения и прогнозирования ответа на него.
  • Оценка физиологических маркеров автономной и сердечно-сосудистой функции в выявлении повышенного кардиометаболического риска.
  • Оценка связанных с СОАС биомаркеров в выявлении клинически значимого СОАС.
  • Оценка новых цифровых технологий (таких как диагностические технологии на базе смартфонов и контроль лечения при помощи телемедицины) для изменения методологии медицины сна и моделей наблюдения.

 

СОАС, избыточная дневная сонливость и вождение

Современное состояние и ограничения существующей клинической практики

Сонливость – физиологическое субъективное ощущение, связанное с внутренней потребностью в сне, на которое влияют циркадный и гомеостатический факторы, внешние условия и индивидуальные показатели. ИДС – патологическое выводящее из строя состояние, на которое существенно влияют секс, возраст и коморбидности, такие как депрессия и другие нарушения, связанные с утомлением. ИДС связана с субъективным чувством и может также сочетаться с нарушением психомоторной деятельности, негативно влияющим на безопасность вождения.

СОАС часто вызывает ИДС, последняя может испытывать влияние других коморбидностей и скрытых нарушений сна, и сила связи явно зависит как от практического определения ИДС как таковой, так и от исследуемой популяции. В большей части доступной литературы используется ЭШДС, опросник с субъективной оценкой сонливости по индивидуальным критериям в активном и пассивном состоянии. Несмотря на простоту и широкое применение, ЭШДС ограничена плохой корреляцией с наличием и тяжестью СОАС на индивидуальном уровне, в то время как другие субъективные методы, оценивающие активное внимание, недавно дали  более обнадёживающие результаты.

В субъективную оценку ИДС следует включить информацию от партнёра и развёрнутое клиническое интервью о привычках, касающихся сна и частоты основных симптомов в пассивных и активных состояниях в разное время суток. Объективные инструменты включают лабораторные подходы (тест поддержания бодрствования, ТПБ, и множественный тест латентности сна, МТЛС), валидизированные для специфической диагностики или исследований безопасности (МТЛС для установления предполагаемой гиперсомнии центрального характера и ТПБ для оценки индивидуальной возможности сопротивляться сну в монотонном состоянии), и несколько невалидизированных психомоторных тестов, включая симуляцию вождения. В то же время ИДС является объективным маркером тяжести СОАС и может быть приемлемым маркером сердечно-сосудистого риска и смертности. ИДС быстро разрешается при соответствующем лечении СОАС, хотя сохраняется в некоторых случаях. В этих случаях необходимо внимательное исследование на предмет депрессии, неправильного образа жизни или других недиагностированных нарушений сна.

Представляется, что провоспалительные цитокины (интерлейкин-6) способствуют сонливости, в то время как кортизол усиливает активное внимание. Показано, что объективная ИДС (измеренная при помощи МТЛС), но не субъективная ИДС, ассоциируется у пациентов с СОАС с существенно повышенным 24-часовым уровнем интерлейкина-6 и существенно сниженным в дневное время уровнем кортизола. Данные по орексину при СОАС противоречивы, в то время как это важный биомаркер нарколепсии-катаплексии. Показано, что ИДС является важной причиной многофакторного риска автомобильных аварий. У пациентов с СОАС в среднем в 2,5 раза выше риск автомобильных аварий по сравнению со здоровыми лицами. В исследовании ESRS в 19 странах  у 17% участников в предшествующие 2 года отмечалось засыпание за рулём. Более молодой возраст, мужской пол, вождение на расстояние более 20 тысяч километров в год, более выраженная ИДС и высокий риск СОАС по опросникам – факторы, прогнозирующие ИДС за рулём. Как показано в когорте European Sleep Apnea Database, риск несчастных случаев за рулём повышается с увеличением степени тяжести СОАС.

Лечение СОАС значительно уменьшает риск, хотя сравним ли риск вождения у пациентов с лечённым СОАС с риском в общей популяции – настойчиво предполагается, но продолжает обсуждаться. Прогнозирование индивидуального риска вождения при СОАС – проблема. Есть доказательства связи между попаданием в аварийные ситуации в прошлом по информации водителя и повышенным риском вождения, в то время как другие факторы, такие как сонливость за рулём и водительские навыки, требуют уточнения. В экспериментальных условиях (на дороге и при симуляции) качество вождения лучше всего коррелировало с уровнем активного внимания (ТПБ) и улучшалось при эффективном лечении  СОАС, а также при приёме лекарств, повышающих активное внимание. Отдавая ключевую роль индивидуальному поведению за рулём, пациенты с СОАС должны понимать свою персональную ответственность за вождение в сонном состоянии, чтобы не допускать опасного поведения. Недавно введённые в Евросоюзе нормативы вождения для пациентов с СОАС признают, что степень тяжести СОАС как по ИАГ, так и по сонливости имеет важное значение в вопросе об ограничениях водительских прав у таких пациентов. СИПАП-терапия значительно уменьшает ИДС и риск вождения у пациентов с СОАС. Директива Евросоюза требует объективной оценки приверженности пациента с СОАС к СИПАП-терапии. Повторная оценка отсутствия противопоказаний к вождению и приверженности к лечению обязательна с 3-летним интервалом у непрофессиональных водителей и ежегодно – у профессиональных водителей. В отдельных  странах Евросоюза допустимы более строгие правила.

 

Приоритеты будущих исследований

Краткосрочные приоритеты

  • Разработка и оценка субъективных инструментов надёжного выявления ИДС в общей популяции.
  • Идентификация субъективных и объективных инструментов надёжной оценки ИДС и отсутствия противопоказаний к вождению у пациентов с СОАС.
  • Идентификация образовательных стратегий адекватного повышения у пациента с СОАС убеждённости в том, что сонливость связана с риском при вождении.
  • Идентификация прогнозирования соответствующего риска вождения при СОАС.

 

Долгосрочные приоритеты

  • Оценка индивидуальных методов адекватной оценки у пациента.
  • Оценка причин и индивидуального лечения остаточной ИДС у пациентов с надлежащим лечением СОАС.
  • Интеграция СОАС и ИДС в стандарты транспорта и промышленного развития.

 

СОАС и нервно-психические расстройства

Современное состояние и ограничения существующей клинической практики

Появляется всё больше доказательств повышения частоты СОАС при различных нервно-психических расстройствах (НПР), таких как инсульт, нейродегенеративные / нейромышечные заболевания, большой депрессивный эпизод  и посттравматическое стрессовое расстройство. Возраст, пол и критерии записи/обработки сна частично объясняют противоречия в литературе. Однако осведомлённость  в наличии НПР при СОАС и в СОАС при НПР не слишком высока у специалистов, лечащих этих пациентов.

Некоторые исследования подтверждают, что СОАС не только может быть частым, но и является фактором риска (независимым) последующего развития НПР, таких как инсульт, деменция и депрессия.

Относительно связи между СОАС и нейродегенеративными заболеваниями – недавние исследования подтвердили, что гипоксические события могут быть как нейропротективными, так и нейротоксическими, что зависит от нескольких факторов, включая время, тяжесть и продолжительность гипоксии. Хроническая интермиттирующая гипоксия может быть связана с возрастанием нейродегенерации, имеющей отношение к повышенному оксидативному стрессу, а также к нейровоспалению в животной модели апноэ сна. Повышенный оксидативный стресс и воспаление являются признаками нейродегенеративных заболеваний. У человека интермиттирующая гипоксия может играть роль в развитии болезни Альцгеймера. Это связано с повышением мозговых концентраций фосфорилированного и общего тау- и амилоидного β1–42 у когнитивно здоровых людей.

Показано, что СОАС связан не только с ИДС и усталостью, но и с нарушением нейрокогнитивных функций (таких как память и внимание), психическими расстройствами и изменением мозговых структур.

Источник таких комплексных взаимосвязей между СОАС, НПР, когнитивными и психическими расстройствами неясен и может включать такие факторы, как фрагментация сна, повторяющаяся гипоксия, общие сигнальные пути, гипоперфузия и микрососудистые изменения мозга, коморбидные состояния (ожирение, инсомния и ИДС), лекарственная терапия и психореактивные факторы.

Клиническое значение связи нелечённого СОАС и НПР обуславливается негативным влиянием СОАС на эволюцию НПР, таких как инсульт, эпилепсия, деменция и депрессия.

Данные об эффекте лечения СОАС (такого как СИПАП-терапия) на НПР ограничены и противоречивы. Сложность последовательной демонстрации эффекта лечения СОАС  на НПР и их прогрессирование может быть связана с множеством факторов, включая их хронизацию, отбор пациентов, основанный только на ИАГ, гетерогенность СОАС и различные критерии исходов.

 

Приоритеты будущих исследований

  • Идентификация нейрофизиологических и молекулярных механизмов двунаправленной зависимости между СОАС и НПР.
  • Идентификация и оценка инструментов скрининга НПР при ведении пациентов с СОАС.
  • Идентификация и оценка инструментов скрининга СОАС у пациентов с НПР.
  • Оценка краткосрочных и долгосрочных положительных сторон лечения СОАС у пациентов с СОАС.
  • Идентификация причин и возможностей лечения пациентов с персистирующими ИДС и НПР, несмотря на эффективную терапию СОАС.

 

Коморбидные состояния при СОАС

Современное состояние и ограничения существующей клинической практики

СОАС очень распространён при сердечно-сосудистых и обменных заболеваниях

Интермиттирующая гипоксия, ключевой признак СОАС, вызывает оксидативный стресс и последовательно способствует воспалению, симпатической гиперактивности и эндотелиальной дисфункции, которые в свою очередь ведут к сердечно-сосудистой коморбидности. Как показывают эпидемиологические данные в общей популяции и в клинических когортных исследованиях, распространённость СОАС достигает 50% при артериальной гипертензии, рефрактерных аритмиях, инсульте, коронарной болезни сердца и сердечной недостаточности. Существует независимая ассоциация СОАС с составными частями метаболического синдрома, прежде всего с висцеральным ожирением, инсулинорезистентностью и нарушением обмена липидов. СОАС независимо ассоциирован с изменением метаболизма глюкозы и повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа; более чем у 50% пациентов с диабетом 2 типа отмечается СОАС. Неалкогольная жировая болезнь печени – широко распространённое состояние, которое наблюдается чаще параллельно с эпидемией ожирения и диабета 2 типа. Сейчас доказано и у взрослых, и у детей, что существует взаимосвязь между неалкогольной жировой дистрофией печени и наличием СОАС, с дозозависимой связью тяжести ночной гипоксемии и повреждением печени. Коморбидные состояния имеют важнейшее значение, поскольку они существенно влияют на обращение за медицинской помощью и смертность при СОАС.

 

СОАС часто ассоциирован с воспалительными заболеваниями лёгких

В последние годы бронхиальная астма (БА) и идиопатический лёгочный фиброз (ИЛФ) идентифицированы как значимые коморбидности СОАС. Распространённость СОАС у пациентов с БА выше, чем в общей популяции, и СОАС ассоциируется с дневной сонливостью, плохим контролем астмы и ухудшением качества жизни.Экспериментальные исследования указывают на то, что хроническая интермиттирующая  гипоксия способствует индуцированному аллергеном воспалению дыхательных путей и ограничению воздушного потока, подтверждая неблагоприятное влияние сочетания БА и СОАС. Оба заболевания повышают экономические затраты на лечение.

Несколько исследований на небольших группах пациентов указывают на то, что лёгкий и умеренный СОАС часто возникает у пациентов с ИЛФ и вносит свой вклад в ухудшение прогноза, особенно если связан с существенной ночной гипоксемией. Сообщается, что хроническая интермиттирующая гипоксемия усиливает индуцированный блеомицином лёгочный фиброз у крыс. В то же время предполагается, что СОАС может вызывать субклиническое повреждение альвеол за счёт их механического растяжения, что подтверждается повышением KL-6 в плазме.

Было обнаружено, что десатурация кислорода у пациентов с СОАС и ИЛФ более выражена во сне, чем при нагрузке. По-прежнему для выяснения, может ли лечение СОАС позитивно повлиять на симптоматику и прогноз при БА и ИФЛ, нужны рандомизированные контролируемые исследования с тщательно отобранными группами.

Комбинация ХОБЛ и СОАС (т.н. «синдром перекрёста») свидетельствует в пользу воспалительного поражения верхних дыхательных путей вследствие курения, рострального  смещения жидкости (в область шеи), мышечной слабости верхних дыхательных путей и применения ингаляционных кортикостероидов, в то время как преобладание эмфизематозного ХОБЛ защищает от СОАС. Синдром перекрёста характеризуется более выраженными ночной гипоксемией, оксидативным стрессом и системным воспалением, так что у пациентов с ХОБЛ и коморбидным СОАС повышен риск повторяющихся обострений и смерти. При перекрёсте также отмечается существенное утяжеление состояния выживших после острой гиперкапнической дыхательной недостаточности, связанное с более высоким риском смерти и ранних повторных госпитализаций. СИПАП-терапия может улучшить прогноз у пациентов с синдромом перекрёста и снизить частоту обострений.

Эпидемиологические исследования и работы на животных подтверждают связь между СОАС и заболеваемостью и смертностью от рака. В большой когорте из 4910 лиц была выявлена значимая связь между ночной гипоксией и частотой всех типов рака. Однако недавний мета-анализ не обнаружил существенной взаимосвязи, и результаты исследований ограничены, особенно  из-за неадекватного контроля ожирения и ограниченной дифференциации различных типов рака.

 

Ассоциация СОАС и коморбидных состояний может увеличить кардиометаболический риск, заболеваемость и смертность

Оптимального контроля артериального давления труднее добиться у гипертензивных пациентов  с СОАС, и резистентная к терапии гипертензия более распространена в популяции с СОАС.  Среди вредных последствий СОАС самые опасные – аритмии и внезапная сердечная смерть. Частота фибрилляции предсердий с плохим ответом на медикаментозную терапию или с доказанным рецидивом после электрической кардиоверсии или абляции выше у пациентов с СОАС. Плохо контролируемый сахарный диабет 2 типа также чаще встречается при  тяжёлом СОАС. Число госпитализаций и смертность повышаются у пациентов с сердечной недостаточностью, ассоциированной с СОАС. При инсульте апноэ сна негативно влияет на долгосрочный прогноз. Коморбидность ХОБЛ и СОАС характеризуется усилением воспаления и увеличением сердечно-сосудистого риска, что характеризует синергическое  неблагоприятное влияние обоих заболеваний.

 

Приоритеты будущих исследований

  • Оценка значимости ожирения и СОАС для рака и специфической значимости интермиттирующей гипоксии и фрагментации сна у человека на основе больших эпидемиологических исследований в сочетании с преклиническими моделями.
  • Оценка непосредственных кардиометаболических факторов риска при СОАС.
  • Оценка риска, связанного с СОАС, по сравнению с риском сидячего образа жизни, ожирения, курения и других факторов.
  • Оценка включения СОАС в интеграционные программы снижения кардиометаболического риска.
  • Оценка эпидемиологии коморбидных состояний при ХОБЛ и СОАС, учитывающей стратификацию степени тяжести СОАС и ХОБЛ.
  • Оценка специфического синдрома перекрёста ХОБЛ-СОАС, основанная на патофизиологических или прогностических факторах.
  • Влияние СОАС и интермиттирующей гипоксии на исходы и относительные биомаркеры у пациентов с ХОБЛ.
  • Определение подгрупп с благоприятным эффектом СИПАП-терапии, особенно при резистентной гипертонии, фибрилляции предсердий, плохо контролируемом диабете 2 типа, синдроме перекрёста (ХОБЛ-СОАС), БА и ИЛФ.
  • Оценка влияния СИПАП-терапии на кардиометаболический риск при первичной профилактике.

 

Лечение и исходы

Современное состояние и ограничения существующей клинической практики

Лечение СОАС ограниченно влияет на уменьшение кардиометаболического риска

СИПАП и другие виды лечения СОАС рассматривались в качестве средств для уменьшения сонливости и улучшения других аспектов, включая качество жизни, кроме уменьшения риска коморбидных состояний и смертности. Поскольку СОАС явно связан с метаболической и сердечно-сосудистой патологией, эффективное лечение СОАС может представлять собой важную цель в уменьшении кардиометаболического риска. Влияние СИПАП, терапии первой линии при СОАС, на сердечно-сосудистые и метаболические последствия ограничено и до сих пор обсуждается. Влияние СИПАП и внутриротовых устройств на артериальное давление невелико (–2 мм рт.ст. для среднего артериального давления за 24 часа) и клинически значимо только для популяции с резистентной гипертензией. Сообщается, что благоприятное влияние выше у комплаентных к СИПАП пациентов, и комплаенс особенно существенен в периоды быстрых движений глаз в конце ночи. В то время как более ранние исследования указывали на то, что фиксированный уровень СИПАП имеет преимущество перед аутотитрацией СИПАП в уменьшении артериального давления, недавнее исследование выявило равный эффект уменьшения уровня артериального давления фиксированного и аутотитруемого СИПАП. Также сообщалось, что выдвижение нижней челюсти при помощи внутриротовых устройств (ВРУ) уменьшает артериальное давление у пациентов с СОАС.

СИПАП-терапия не улучшает липидный профиль или проявления метаболического синдрома в неотобранных популяциях с СОАС. Что касается контроля гликемии, сообщалось об улучшении только в подгруппах с субоптимально контролируемым диабетом 2 типа и пролонгированным ночным использованием СИПАП, перекрывающим периоды REM-сна в конце ночи. Нереалистично ожидать клинически значимого  снижения  кардиометаболической смертности при вторичной профилактике при помощи одной лишь СИПАП-терапии, как предполагалось в исследовании SAVE. В нём не выявлено какой-либо пользы от СИПАП-терапии в уменьшении частоты последующих кардиоваскулярных и цереброваскулярных событий у пациентов с СОАС и установленными кардиоваскулярными и цереброваскулярными заболеваниями, но этот вывод затем был подвергнут сомнению из-за низкой приверженности лечению и низкого уровня ИДС, в то время как в других исследованиях было показано, что СИПАП улучшал сердечно-сосудистые исходы у пациентов с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями, получавшими адекватное лечение. Свежие данные, указывающие на недостаточный эффект СИПАП-терапии при вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, не исключают возможности благоприятного влияния на первичную профилактику сердечно-сосудистых заболеваний, хотя для оценки этого аспекта может потребоваться очень большое число наблюдений. Перед лицом ограниченных ресурсов для будущих исследований более прагматичным подходом могут быть тщательно организованные регистры с большими базами данных, основанные на наблюдениях на протяжении жизни (напр., ESADA). В исследованиях для оптимизации приверженности может учитываться вводная фаза, чтобы преодолеть слабую приверженность, ведущую к плохим исходам. Отрицательные результаты исследования SAVE также могут оправдать проведение проспективных рандомизированных контролируемых исследований более симптомных пациентов с умеренным/тяжёлым СОАС, где комплаенс к лечению будет выше.

Серьёзной темой может быть то, что у некоторых пациентов отмечается огромный эффект СИПАП-терапии, в то время как у других совсем нет никакой пользы, при полной невозможности для клинициста отличить вероятных респондеров от нонреспондеров. Идентификация фенотипов респондеров, включая набор прогностических биомаркеров, может быть особенно полезна для асимптоматичных пациентов  или пациентов с минимальной сонливостью, которые не согласятся на СИПАП-терапию, если не получат других существенных преимуществ, таких как уменьшение кардиометаболического риска.

Что касается коморбидностей вообще, СИПАП-терапия малоэффективна во вторичной профилактике кардиоваскулярных и метаболических коморбидных состояний , но сохраняет свою пользу у высококомплаентных пациентов и в некоторых подгруппах пациентов, которые трудно определить. Одна из областей применения СИПАП-терапии, которая увеличивается в клинической практике, определяется её ролью как диагностического пути для оценки отношения симптомного профиля и СОАС, особенно у высокосимптомных пациентов с лёгким СОАС. Недостаточное улучшение симптоматики у пациентов, приверженных к СИПАП, указывает на то, что симптомы могут быть результатом влияния других факторов, таких как синдром беспокойных ног или другие нарушения сна. В то же время уменьшение симптоматики при проведении СИПАП-терапии поддерживает связь дневных симптомов, таких как ИДС, с СОАС и может подтвердить вероятность получения преимуществ от других видов терапии, таких как ВРУ, хотя эта возможность не валидизирована в проспективных исследованиях.

 

Комбинированные терапевтические стратегии для индивидуализированного лечения СОАС и коморбидных состояний

Обычные антигипертензивные средства менее эффективны в уменьшении артериального давления у пациентов с СОАС, особенно ночью и утром, хотя недавно получено подтверждение того, что утреннее введение может быть более эффективным, чем вечернее. Комбинация СИПАП-терапии  с лекарствами уменьшает артериальное давление у комплаентных к СИПАП пациентов клинически значимо. Недавний мета-анализ выявил увеличение веса на 0,5 кг на фоне СИПАП по сравнению с контролем. Поскольку у многих пациентов  с СОАС отмечается ожирение, СИПАП-терапия должна комбинироваться со снижением веса, и недавно доказано, что основной орофарингеальный размер влияет на степень улучшения. Изменения образа жизни, включая физическую активность, в разнообразных программах вторичной профилактики существенно уменьшают заболеваемость, число повторных сердечных приступов и артериальное давление. Только в одном исследовании при СОАС оценивалась СИПАП-терапия в комбинации со снижением веса , что лучше понижало артериальное давление, инсулинорезистентность и улучшало липидный профиль, чем каждый из видов лечения в отдельности. Имеются существенные предпосылки для будущих исследований механизма и клинических проявлений на фоне лечебных стратегий, комбинирующих СИПАП-терапию со всесторонней коррекцией факторов риска, и для подбора индивидуализированной терапии, влияющей на кардиоваскулярные и метаболические факторы риска у пациентов с СОАС.

 

Приоритеты и проблемы телемедицины

Качество лечебной деятельности сомнологического центра во многом определяется длительным ведением каждого  пациента, включая непрерывные усилия по поддержанию оптимальной СИПАП-терапии, быстрое выявление низкой комплаентности и персонализированное рассмотрение альтернатив СИПАП, когда это необходимо. Телемедицина открывает возможности для диагностики и наблюдения пациентов с СОАС, но некоторые открытые вопросы, включая этические, проблемы владения данными, их хранения, использования, рекомендаций и страхового возмещения, снижают возможность её внедрения. Остаётся неясным, может ли телемедицина заменить прямое общение пациента с медицинским сотрудником и/или подбор наилучших параметров лечения. Необходимо прояснить критические аспекты, включая соответствующую роль компаний и врачей в ведении пациентов и риск неавторизованного использования баз данных.

 

Возможности альтернативного лечения СОАС

В отдельных популяциях пациентов возможно применение альтернативных методов лечения, кроме СИПАП-терапии и снижения веса, которые фокусируются на специфических целевых группах и отражают потребность в индивидуализированном лечении. В отношении альтернатив СИПАП открыты вопросы, касающиеся прогнозирования успеха, долговременных результатов и экономических аспектов. Существует неотложная потребность в достоверном прогнозировании успеха лечения и долговременных результатов.

Устройства для выдвижения нижней челюсти

Хотя они в меньшей степени снижают ИАГ, существуют доказательства целесообразности применения ВРУ при лёгком и умеренном СОАС, даже при позиционном СОАС, с сопутствующим уменьшением симптоматики. В тяжёлых случаях ВРУ явно уступают СИПАП-терапии. Поскольку ВРУ очень отличаются друг от друга, нельзя переносить данные исследований с одного устройства на другое. Необходима стандартизация ВРУ для формирования клинических рекомендаций и сравнения общих расходов.

Абляционная хирургия

Большинство вариантов абляционных хирургических вмешательств не могут быть рекомендованы как единственное средство лечения и должны рассматриваться только для тщательно отобранных пациентов. Тонзиллэктомия, которая часто применяется при СОАС у детей, также эффективна у взрослых с увеличенными нёбными миндалинами. Максилломандибулярная остеотомия может быть так же эффективна, как СИПАП-терапия, у отобранных пациентов, отказывающихся от консервативного лечения. Бариатрическая хирургия может быть особенно эффективна у отобранных пациентов с СОАС и ожирением.

Позиционная терапия

Позиционная терапия так же эффективна, как СИПАП, при позиционном СОАС, но нарушение сна является серьёзной проблемой, и долгосрочная приверженность плохо документирована. Необходимы устройства для оценки долгосрочной приверженности к позиционной терапии. Храп, беспокоящий окружающих, часто сохраняется в положениях не на спине. Значительная частота отсутствия эффекта, лишь частичное улучшение, отбор пациентов и расходы на лечение остаются существенными проблемами.

Стимуляция подъязычного нерва

Результаты рандомизированных контролируемых исследований стимуляции подъязычного нерва вселяют надежды, но данные долговременного наблюдения ограничены, имеющиеся доказательства базируются на том же самом нерандомизированном клиническом исследовании STAR, которое характеризовалось необъяснённой высокой частотой выбытия (28%) после 48 месяцев наблюдения. Наличие или отсутствие эффекта частично объясняется протрузией или ретрузией языка в результате стимуляции подъязычного нерва и связано со стимуляцией проксимальных или более дистальных его ветвей. Лишь меньшинство пациентов подходит для этого вмешательства. Есть необходимость в более точном описании респондеров на лечение с использованием параметров исхода, аналогичных СИПАП-терапии, и в лучшем понимании патофизиологии, лежащей в основе эффекта лечения. Использование методик, прогнозирующих ответ на стимуляцию подъязычного нерва (таких, как слип-эндоскопия), не осуществляется в доказательных проспективных исследованиях.

Фармакологическая терапия

Фармакологическая терапия СОАС дала разочаровывающие результаты в ранних исследованиях, однако фармакотерапия в отобранных группах пациентов по-прежнему обсуждается. Фармакологическая терапия обычно направлена на определённые аспекты патофизиологии, такие как фарингеальное спадение, ожирение, порог активаций и усиление обратной связи, что способствует индивидуализированному подходу к лечению. Лираглутид – первое лекарственное средство, имеющее в показаниях к использованию СОАС, направлено на уменьшение веса в отобранных популяциях, хотя его эффект недостаточен и приводит к снижению ИАГ только на 30%. Было показано, что дезипрамин уменьшает фарингеальное спадение у здоровых лиц во время сна и снижает ИАГ у отобранных пациентов с СОАС, но его использованию препятствуют значительные побочные эффекты. Комбинация кислородотерапии и снотворного средства, как сообщалось, даёт эффект у пациентов с СОАС и небольшим или умеренным фарингеальным спадением преимущественно за счёт благоприятного воздействия на активации и усиление обратной связи и может рассматриваться у тщательно отобранных пациентов с явно выраженной бессонницей. Использование снотворных у таких пациентов должно быть осторожным и учитывать отрицательные эффекты снотворных (риск падений, нарушение памяти, прогрессирование СОАС и тот факт, что большинство пациентов не прекращает их приём). Добавление кислородотерапии должно рассматриваться у пациентов с сохраняющейся гипоксемией, несмотря на СИПАП-терапию, и сообщалось, что это улучшает субъективную физическую работоспособность. Наконец, в недавнем сообщении показан благоприятный эффект терапии ацетазоламидом при СОАС и коморбидной гипертензии с уменьшением как ИАГ, так и уровня артериального давления.

 

Интеграционный подход к ведению пациента

В то время как СИПАП остаётся методом выбора для большинства пациентов с умеренным и тяжёлым СОАС, могут рассматриваться альтернативные и/или дополнительные методы лечения в зависимости от клинических и патофизиологических фенотипических особенностей. Клинические особенности включают индекс массы тела, ИДС, инсомнию, анатомические факторы верхних дыхательных путей (напр., микрогнатию или аденотонзиллярную гипертрофию) в дополнение к коморбидным состояниям, особенно к артериальной гипертензии. Патофизиологические особенности включают спадение верхних дыхательных путей и функцию мышц-дилататоров, порог активаций и усиление обратной связи. Если преобладает спадение верхних дыхательных путей, СИПАП является наиболее приемлемым методом лечения, однако если существенную роль играют другие факторы, могут рассматриваться дополнительные или альтернативные методы лечения, такие как фармакологическая терапия или стимуляция подъязычного нерва (когда недостаточен ответ мышц-дилататоров верхних дыхательных путей) или другие фармацевтические средства с кислородотерапией (когда существенную роль играют порог активаций и усиление обратной связи). Хирургические подходы могут рассматриваться  в случаях, когда выявляются корректируемые анатомические нарушения, и бариатрическая хирургия – при морбидном ожирении. Схематическая иллюстрация комплексной роли фенотипов в ведении СОАС изображена на рисунке 4. Группировка и лечение пациентов, основанная на клинических и патофизиологических фенотипических особенностях – привлекательная теоретическая концепция, но, тем не менее, существует очень мало данных, оправдывающих такой подход в повседневной практике.

 

Приоритеты будущих исследований

  • Оценка предикторов исхода лечения.
  • Оценка концепции «диагностического лечения».
  • Оценка фенотипов, предрасполагающих к благоприятному эффекту хирургического лечения, ВРУ и медикаментозных средств.
  • Идентификация потенциальных благоприятных эффектов хирургического лечения.
  • Включение объективных оценок храпа и кардиоваскулярных параметров в исследования исходов.
  • Идентификация методов лечения, сфокусированных на патофизиологических аспектах (усиление обратной связи и увеличение порога активаций) и стадиях сна (подавление быстрого сна).
  • Оценка дополнительного долговременного эффекта кислородотерапии при недостаточном ответе на положительное давление в верхних дыхательных путях.
  • Оценка комбинации лечения СОАС с другими вмешательствами.
  • Выявление биомаркеров, прогнозирующих ответ на СИПАП-терапию.
  • Идентификация наиболее подходящей терапевтической стратегии у асимптомных пациентов с СОАС, что обуславливает у них недостаточную приемлемость СИПАП-терапии.

 

ВЫВОДЫ

Гетерогенность нарушений дыхания, связанных с СОАС, дневной и ночной симптоматикой и повреждением органов-мишеней, свидетельствует против упрощённого подхода, фокусирующегося в основном на ИАГ. Существует неотложная необходимость в определении фенотипов, базирующемся на полисомнографических и клинических данных и исходах заболевания. Диагностическое обследование должно интегрировать этот многофакторный подход, определяя степень тяжести не только на основе ИАГ, но и ИДС, НПР (таких как когнитивные нарушения и депрессия), ассоциированных нарушений сна (таких как инсомния), последствий и прогноза. Это может способствовать индивидуализированному и критическому подходу к применению СИПАП-терапии и появлению новых видов лечения. Эти соображения свидетельствуют о необходимости адекватного обучения и оценки профессиональной грамотности клиницистов, занимающихся пациентами с СОАС, и внедрения специальных программ обучения и сертификации по медицине сна для практикующих специалистов, что поддерживается как ERS, так и ESRS.

Бензодиазепины и Z-гипнотики способствуют развитию деменции

Бензодиазепины и Z-гипнотики способствуют развитию болезни Альцгеймера у пожилых людей – об этом говорится в статье, опубликованной в журнале Acta Psychiatrica Scandinavica. Ретроспективное исследование, проведённое на большой финской когорте (более 70 тысяч человек из национального регистра) с болезнью Альцгеймера, в возрасте от 34 до 105 лет, выявило, что 5,7% случаев развития деменции (болезни Альцгеймера) было связано с приёмом этих препаратов.

Бензодиазепины  и Z-гипнотики (зопиклон, золпидем) принимает 9-32% пожилых людей в связи с распространёнными в этом возрасте симптомами повышенного уровня тревоги и бессонницы. Нередко эти явления бывают предшественниками развивающейся деменции. Попытки купировать симптоматику при помощи бензодиазепинов и бензодиазепиноподобных средств может ускорить и/или манифестировать деменцию.

Авторы не получили существенных различий по влиянию на развитие деменции между бензодиазепинами и Z-гипнотиками. Также существенно не отличалось влияние веществ с коротким, средним и длительным периодом полувыведения. Риск деменции возрастал  у тех, кто использовал препараты более 1 года, и не отмечался при кратковременном приёме (менее 1 месяца). При приёме препаратов в уменьшенной дозе (менее половины рекомендуемой) он был даже выше, чем при приёме в высоких дозах, что авторы связывают с более продолжительным приёмом лекарств в этом случае.

Исследование является, на наш взгляд, «последним гвоздём в крышку гроба» бездумного назначения снотворных средств при хронической инсомнии у пожилых людей, и акцентирует внимание на использовании нефармацевтических средств коррекции нарушений сна, в том числе в этой возрастной категории.

Резюме статьи

Полный текст оригинальной статьи на английском языке – только для членов РОС!

Полисомнография в сомнологическом центре и на дому: есть ли разница?

Работа  португальских авторов Lília Andrade и Teresa Paiva, опубликованная в августовском номере J Clin Sleep Med., посвящена актуальной теме: сравнению результатов полисомнографии (ПСГ), проведённой в амбулаторных условиях (АПСГ) и в сомнологической лаборатории под наблюдением персонала (ЛПСГ) для диагностики синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС). Высокая стоимость ЛПСГ и организационные проблемы, связанные с её проведением, привели к тому, что для диагностики СОАС всё чаще применяются не полисомнографические системы, а различные модификации портативных устройств для респираторной полиграфии (респираторного и кардиореспираторного мониторирования). Методы респираторной полиграфии не позволяют записывать электроэнцефалограмму (ЭЭГ) и дифференцировать сон и бодрствование, а также достоверно фиксировать микропробуждения (активации ЭЭГ), что нередко приводит к существенному занижению индексов дыхательных расстройств по современным критериям их выявления и, следовательно,  к недооценке тяжести СОАС. АПСГ, проводимая без наблюдения персонала, но с записью ЭЭГ и других сигналов, позволяющих фиксировать сон, его стадии и активации, решает эти проблемы, но на первый план выходит потеря ряда сигналов, играющих существенную роль в диагностике, и невозможность скорректировать ситуацию немедленно, как в сомнологическом центре.

В немногочисленных предыдущих исследованиях, сравнивавших результаты АПСГ и ЛПСГ, частота потерь сигналов и неудовлетворительных результатов АПСГ была довольно высокой. P. Portier et al. (2000), сравнивавшие оба исследования у 103 пациентов, исключили из анализа 20% АПСГ и 5% ЛПСГ из-за низкого качества. Средние индексы дыхательных расстройств достоверно не различались, хотя при АПСГ отмечалась тенденция к снижению индекса из-за потери сигналов дыхательных датчиков.  Данных о лучшей переносимости исследований в домашних условиях получено не было. В работе F. Gagnadoux et al. (2002) у 99 пациентов в рандомизированном исследовании отмечено неудовлетворительное качество 23,4% АПСГ и 11,2% ЛПСГ. Потеря сигнала при АПСГ преимущественно касалась термисторов. Лишь 41% пациентов отдал преимущество АПСГ, 55% предпочли ЛПСГ. В то же время индексы дыхательных расстройств при удовлетворительном качестве всех сигналов существенно не различались.

В известном Sleep Heart Health Study (SHHS), в которое были включены 6802 пациента, оценка нарушений дыхания во сне проводилась при помощи АПСГ. При первом исследовании приемлемые для оценки результаты были получены у 6161 пациента (90,6%). Повторные АПСГ позволили довести число пациентов с приемлемыми результатами до 6440 (94,7%). SHHS продемонстрировало возможности АПСГ при проведении масштабных исследований.

В работе L. Andrade и T. Paiva при ретроспективном анализе 114 АПСГ и 111 ЛПСГ (у разных пациентов) в клинике Лиссабонского университета получены вполне обнадёживающие результаты. Группы существенно не различались по исходным клиническим показателям. Индексы, полученные в обеих группах при ПСГ, также существенно не различались (индекс апно-гипопноэ, степень тяжести СОАС), но при АПСГ существенно выше было общее время сна, что авторы связывают с отсуствием ограничений во времени проведения исследования.  Также при АПСГ больше была продолжительность храпа. Все исследования были признаны приемлемыми для оценки. Необходимости в проведении повторных исследований не возникло, хотя при АПСГ почти в 10% случаев отмечена потеря сигнала датчика сатурации (при ЛПСГ – 0%). В этих ситуациях подсчитывался не индекс апноэ-гипопноэ, а индекс апноэ. Потерь сигналов других датчиков не зафиксировано.

Следует отметить несколько особенностей этого исследования. Как уже сказано, ретроспективно  сравнивались результаты ПСГ у разных пациентов, отобранных в связи с высоким риском СОАС. У подавляющего большинства (98%) в результате ПСГ диагностирован СОАС средней или тяжёлой степени, а у 68% отмечалась симптоматика избыточной дневной сонливости. Датчики при АПСГ устанавливались технологами не на дому, а в сомнологической лаборатории, после чего пациенты отправлялись домой. Высокое качество записи сигналов авторы связывают с уровнем квалификации технологов, устанавливавших датчики. При этом ЭЭГ записывалось только в 4 (центральных и затылочных), а не в 6 отведениях, а оценка дыхательных событий проводилась по критериям AASM 2007 года с некоторыми особенностями: гипопноэ фиксировалось при снижении на 30% сигнала с назального термистора в сочетании с десатурацией на 4%. Это, на наш взгляд,  несколько снижает значимость полученных результатов. Вторичный анализ продемонстрировал  клиническую эффективность, высокий комплаенс к лечению и повышение качества жизни после проведения АПСГ. Учитывая, что стоимость АПСГ составила лишь 2/3 от стоимости ЛПСГ, целесообразность использования этого метода диагностики в ряде случаев заслуживает внимания.

Andrade L, Paiva T. Ambulatory Versus Laboratory Polysomnography in Obstructive Sleep Apnea: Comparative Assessment of Quality, Clinical Efficacy, Treatment Compliance, and Quality of Life. J Clin Sleep Med. 2018;14(8):1323–1331 — оригинал статьи в PDF, только для членов РОС!

Portier F, Portmann A, Czernichow P, et al. Evaluation of home versus laboratory polysomnography in the diagnosis of sleep apnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162(3 Pt 1):814–818 — оригинал статьи в PDF, только для членов РОС!

Gagnadoux F, Pelletier-Fleury N, Philippe C, Rakotonanahary D, Fleury B. Home unattended vs hospital telemonitored polysomnography in suspected obstructive sleep apnea syndrome: a randomized crossover trial. Chest. 2002;121(3):753–758 — резюме статьи

Kapur VK, Rapoport DM, Sanders MH, et al. Rates of sensor loss in unattended home polysomnography: the influence of age, gender, obesity, and sleep-disordered breathing. Sleep. 2000;23(5):682–688 — резюме статьи

Дыхание Чейна-Стокса: друг или враг?

В июньском номере Journal of Clinical Sleep Medicine опубликована чрезвычайно интересная дискуссия на тему того, является ли синдром центрального апноэ сна с дыханием Чейна-Стокса при хронической сердечной недостаточности компенсаторным и, соответственно, не требующим коррекции  механизмом, или это патологический процесс, с соответствующим подходом к лечению. Автором статьи PRO дыхание Чейна-Стокса стал Matthew T. Naughton из университета Мельбурна, основоположник этой концепции, опубликованной в 2012 г. под заголовком «Дыхание Чейна-Стокса: друг или враг?» (Cheyne-Stokes respiration: friend or foe?). Аргументы CONTRA изложила группа авторов во главе с Shahrokh Javaheri из Огайо.

С точки зрения Matthew T. Naughton, персистирующее дыхание по типу Чейна-Стокса возникает при сердечной недостаточности, несмотря на его оптимальное и рекомендуемое лечение. Персистирующее дыхание Чейна-Стокса является маркером персистирующей сердечной недостаточности. Уникальные характеристики дыхания Чейна-Стокса обеспечивают компенсаторный механизм для устранения побочных эффектов сердечной недостаточности, в некотором смысле сходный с воздействием СИПАП-терапии. Связанное с гипервентиляцией увеличение объёма лёгких в конце выдоха и положительное давление увеличивают ударный объём сердца; подавляется избыточная симпатическая нервная активность; поддерживается респираторный алкалоз, являющийся кардиопротективным; обеспечивается периодический отдых уставших дыхательных мышц. Негативные результаты исследования SERVEHF требуют детального изучения всех его материалов.

Оппоненты указывают на то, что, по данным многочисленных физиологических исследований, дыхание Чейна-Стокса связано с большин количеством патологических последствий, включая формирование гиперадренергического состояния,  которое при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса приводит к печальному исходу. Многочисленные контролируемые исследования продемонстрировали обратимость этого состояния при лечении синдрома центрального апноэ сна с дыханием Чейна-Стокса при помощи СИПАП-терапии, адаптивной сервовентиляции или кислородотерапии. Использование этих методов лечения для подавления дыхания Чейна-Стокса обязательно снижает симпатическую активность – аналогично тому, что происходит при лечении СОАС при помощи СИПАП-терапии. При сердечной недостаточности на фоне снижения податливости дыхательной системы гипервентиляция приводит к повышению нагрузки на дыхание, что в основном связано с существенным увеличением отрицательных колебаний внутригрудного давления. Подавление периодического дыхания приводит к общему снижению вентиляции и к увеличению мощности диафрагмы с ростом максимального инспираторного давления.  Следовательно, дыхание Чейна-Стокса при сердечной недостаточности со снижением фракции выброса является «плохим партнёром по постели». В связи с тем, что исследование SERVEHF интерпретируется неправильно и используется для поддержки гипотезы Naughton, следует переоценить значимость этого исследования. Авторы статьи указывают на его многочисленные недостатки.

Следует отметить, что в двух дискуссионных статьях детально рассмотрены вопросы патогенеза синдрома центрального апноэ сна с дыханием Чейна-Стокса, приведён подробный разбор исследований, касающихся взаимосвязи этого состояния и различных вариантов хронической сердечной недостаточности, и дана оценка результатам различных методов лечения.

PRO: Persistent Central Sleep Apnea/Hunter-Cheyne-Stokes Breathing, Despite Best Guideline-Based Therapy of Heart Failure With Reduced Ejection Fraction, Is a Compensatory Mechanism and Should Not Be Suppressed – оригинал статьи в PDF, только для членов РОС!

CON: Persistent Central Sleep Apnea/Hunter-Cheyne-Stokes Breathing, Despite Best Guideline-Based Therapy of Heart Failure With Reduced Ejection Fraction, Is Not a Compensatory Mechanism and Should Be Suppressed  – оригинал статьи в PDF, только для членов РОС!

Также в июньском номере JCSM опубликован обзор “Инсомния у пожилых людей”, охватывающий все аспекты проблемы:

Insomnia in the Elderly: A Review – оригинал статьи в PDF, только для членов РОС!

Длительный сон в выходные спасает от недосыпания и преждевременной смерти?

На сайте Journal of Sleep Research в режиме epub ahead of print опубликована статья шведских и итальянских авторов, анализирующих показатели общей смертности в течение 13 лет в шведской когорте с почти 44 тысячами участников в зависимости от продолжительности сна в рабочие и выходные дни. Эта статья в последнее время стала хитом популярных публикаций по медицине сна в СМИ. Авторы пришли к выводу, что среди лиц моложе 65 лет короткая продолжительность сна (не более 5 часов в сутки) как в будни, так и в выходные значительно увеличивает общую смертность по сравнению с контролем (продолжительностью сна как в будни, так и в выходные по 6-7 часов). Почти столь же выраженный негативный эффект в отношении общей смертности наблюдался при длительном сне (9 и более часов) как в будни, так и в выходные. В то же время   при увеличении продолжительности сна в выходные смертность даже при коротком сне в рабочие дни не возрастала, из чего авторы делают вывод, что компенсаторный сон может оказывать положительное влияние. Следует отметить, что значимость выводов снижается из-за запутанной и выглядящей искусственной системы формирования групп сравнения. Не исключено, что определяющую роль в увеличении смертности играет уменьшение средней продолжительности сна независимо от соотношения сна в будни и выходные. Единственное, что можно утверждать определённо: спать в выходные  мало, если вы испытываете дефицит сна в течение рабочей недели, вредно. Кроме того, восприятие материала затрудняется имеющимися в тексте неточностями в определениях и опечатками (напр., на рис. 1).

Оригинал статьи на английском языке

 

В июньском номере JSR опубликовано 20 статей по экспериментальному исследованию сна и медицине сна, в том числе четыре систематических обзора и один мета-анализ. В обзоре Mantovani et alрассмотрены литературные данные об описании сна и циркадной дисфункции при болезни Паркинсона. Авторы пришли к выводу, что воздействие на сон и циркадные нарушения, возможно, является одной из наиболее ранних и многообещающих возможностей повлиять на прогрессирование этого нейродегенеративного заболевания. В обзоре Locihová et al. рассмотрена важная, но недостаточно изученная тема: влияние берушей и масок для сна на качество сна пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии. Нарушение качества сна может негативно влиять на состояние этих пациентов, и предлагаемые простые нефармакологические методы могут дать существенный эффект. В обзоре Reynaud et al. речь идёт о связи сна с когнитивными и поведенческими особенностями у детей дошкольного возраста. Эта связь неоднозначна и не вполне отчётлива, что требует дальнейших исследований. В обзоре Brown et al. рассмотрена связь между тревожностью и нарушениями сна у детей и подростков.

В номере  опубликована подборка статей, рассматривающих различные аспекты инсомнии, две работы по ночным кошмарам и ПТСР, а также результаты двух исследований взаимосвязи нарушений сна, сонливости и вождения.

Содержание номера

Скачать оригинальные статьи в PDF (только для членов РОС!):

Sleep and its relation to cognition and behaviour in preschoolaged children of the general population: a systematic review

A review of sleep disturbance in children and adolescents with anxiety

An overview of sleep and circadian dysfunction in Parkinson’s
disease

Effect of the use of earplugs and eye mask on the quality of
sleep in intensive care patients: a systematic review