Дайджесты по гиперсомниям

Гистаминовые рецепторы как фармакологическая цель для коррекции симптомов нарколепсии

Nirogi R, Shinde A, Goyal VK, Ravula J, Benade V, Jetta S, Pandey SK, Subramanian R, Chowdary Palacharla VR, Mohammed AR, Abraham R, Dogiparti DK, Kalaikadhiban I, Jayarajan P, Jasti V, Bogan RK. Samelisant (SUVN-G3031), a histamine 3 receptor inverse agonist: Results from the phase 2 double-blind randomized placebo-controlled study for the treatment of excessive daytime sleepiness in adult patients with narcolepsy. Sleep Med. 2024 Oct 30;124:618-626. doi: 10.1016/j.sleep.2024.10.037. Epub ahead of print. PMID: 39504585.

Нарколепсия относится к заболеванию спектра центральных гиперсомний, а одним из характерных проявлений данного состояния является непреодолимая избыточная дневная сонливость (ИДС). ИДС является одним из самых существенных симптомов, который может ухудшить качество жизни пациентов с нарколепсией. Симптоматика нарколепсии возникает в результате дефицита орексина/гипокретина вследствие разрушения нейронов латеральных ядер гипоталамуса. Орексин/гипокретин воздействует на нейромедиаторные системы, обеспечивающие достаточный уровень бодрствования, среди которых можно выделить гистаминергическую, серотонинергическую, холинергическую, норадренергическую и другие системы.

Для коррекции ИДС могут быть использованы фармакологические методы лечения. Однако такие препараты, как венлафаксин, могут обладать недостаточным эффектом даже при назначении высоких доз препарата, а применение модафинила/армодафинила потенциально может приводить к зависимости.

Сегодня перед исследовательскими группами стоит задача разработки новых лекарственных средств для коррекции ИДС. Перспективным направлением для разработки лекарственных средств являются агонисты орексинергических/гипокретинергических рецепторов, однако в результате разработки одного из последних препаратов из данной группы была выявлена его высокая гепатотоксичность. Для подавления сонливости днем авторы предлагают назначение препаратов-агонистов рецепторов гистаминергической и других активирующих систем. На данный момент идёт 3 стадия плацебо-контролируемого исследования, целью которого является изучение эффекта обратного агониста Н3-гистаминовых рецепторов Самелисанта на ИДС у пациентов с нарколепсией 1 и 2 типов. В качестве первичной контрольной точки оценки эффективности препарата была выбрана Эпвортская шкала сонливости (ЭШС).

В исследовании приняли участие 190 человек с нарколепсией. По результатам предварительных данных была выявлена эффективность препарата для коррекции ИДС, а частота побочных эффектов не превышала таковую в группе плацебо (наиболее частые среди которых бессонница, тошнота, нетипичные сновидения и ощущения приливов жара). Механизмом действия обратного агониста Н3-рецепторов является снижение эффекта тормозного влияния на другие активирующие гистаминергические нейроны.

Планируется проведение 3 фазы клинических исследований в более чем 40 медицинских центрах по всему миру. В ходе 3 фазы будет оценено долгосрочное влияние Самелисанта на ИДС, а также вероятные побочные эффекты приёма этого препарата.

Польза проведения 24-часовой полисомнографии для диагностики идиопатической гиперсомнии

Kido K, Sugita N, Murai T, Tachibana N, Kubota M. Diagnostic usefulness of 24-h polysomnography for idiopathic hypersomnia co-occurring with neurodevelopmental disorders: A case report. PCN Rep. 2024 Nov 17;3(4):e70032. doi: 10.1002/pcn5.70032. PMID: 39554391; PMCID: PMC11569422.

Идиопатическая гиперсомния (ИГ) является заболеванием из спектра центральных гиперсомний в соответствии с Международной классификацией расстройств сна 3 пересмотра (МКРС-3). Одним из критериев диагноза ИГ является регулярная продолжительность сна более 660 минут, при этом для объективизации продолжительности сна в качестве диагностики необходимо использование полисомнографии (ПСГ) с последующим множественным тестом латенции ко сну (МТЛС). Однако за последнее время появляется всё больше данных о целесообразности проведения 24-часовой полисомнографии вместо сочетания ПСГ с МТЛС.

Авторы одной из последних статей на примере клинического случая описали пользу использования 24-часовой ПСГ для диагностики ИГ. В клиническом случае представлен мужчина 20 лет с подтверждённым диагнозом ИГ, а также с сопутствующим синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). Ввиду наличия у пациента СДВГ ранее ему был назначен метилфенидат, однако ввиду своего состояния пациент регулярно пропускал приём препарата. В связи с отсутствием адекватной корректировки симптоматики, пациент был вынужден оставить учёбу в университете. Впоследствии для подтверждения диагноза ИГ ему была проведена 24-часовая ПСГ, по результатам которой была выявлена продолжительность сна 774,5 минут, что, в соответствии с критериями, позволило докторам поставить диагноз ИГ.

Как отмечают исследователи, проведение 24-часовой ПСГ позволило не только подтвердить ИГ, но и получить детальные данные о цикле сон-бодрствование пациента и привычные паттерны поведения, что позволило подобрать индивидуальное расписание сна и расписание приёма препаратов, что привело к коррекции симптомов СДВГ и снижения ИДС.

Анализ коннектома у пациентов с нарколепсией 1 типа в сравнении со здоровыми людьми

Zhang H, Xu L, Ai Z, Wang L, Wang L, Li L, Zhang R, Xue R, Wang Z. The brain topological alterations in the structural connectome and correlations with clinical characteristics in type 1 narcolepsy. Neuroimage Clin. 2024 Oct 29;44:103697. doi: 10.1016/j.nicl.2024.103697. Epub ahead of print. PMID: 39509991; PMCID: PMC11574789.

У пациентов с нарколепсией 1 типа, помимо симптоматики ИДС, также нередко встречается снижение уровня внимание и относительное снижение когнитивных функций в сравнении со здоровыми людьми того же возраста.

Авторами нового исследования было принято решение продемонстрировать, является ли такая симптоматика результатом дефицита орексина/гипокретина, либо также у пациентов имеется нарушение строения белого вещества головного мозга. Был проведён анализ коннектома 46 пациентов с нарколепсией 1 типа, а в контрольной группе было 34 здоровых добровольца, сопоставимых по полу и возрасту.

В результате проведённого анализа было выявлено снижение плотности проводниковых путей в первую очередь во фронто-париетальной коре, подкорковых областях, в островковой доле. Авторы исследования подчёркивают, что несмотря на несомненный вклад дефицита орексина/гипокретина в ЦНС у пациентов с нарколепсией, также имеет место структурные нарушения ЦНС.

Влияние привычек сна на результаты ПСГ и МТЛС у пациентов с нарколепсией

Matsui K, Usui A, Takei Y, Kuriyama K, Inoue Y. Sleep schedules and MSLT-based diagnosis of narcolepsy type 2 and idiopathic hypersomnia: Exploring potential associations in a large clinical sample. J Sleep Res. 2024 Nov 12:e14402. doi: 10.1111/jsr.14402. Epub ahead of print. PMID: 39533540.

Одним из требований для диагностики нарколепсии является проведение ПСГ с последующим МТЛС. Критерием для диагноза нарколепсии является сниженная латенция ко сну (<8 минут), а также раннее наступление фазы с быстрыми движениями глаз (БДГ) во время дневного сна. Для нарколепсии 1 типа, в отличие от нарколепсии 2 типа, характерны также: 1) наличие катаплексии (полная или частичная потеря тонуса мышц во время сильных эмоций при сохранённом уровне сознания); 2) снижение уровня орексина в церебро-спинальной жидкости ниже 1/3 от нижней границы нормы. Таким образом, объективная диагностика нарколепсии 2 типа зависит от проведения ПСГ с МТЛС.

Авторы одного их последних ретроспективных исследований предприняли попытку к выявлению факторов, при оценке которых следует разграничить нарколепсию 2 типа и ИГ. Производилась оценка привычек сна и дневника сна в зависимости от конечного результата ПСГ и МТЛС. В анализ были включены 871 пациент в возрасте от 19 до 39 лет, среди которых у 316 был поставлен диагноз нарколепсии 2 типа, а у 555 была ИГ. Было выявлено, что предиктивными факторами нарколепсии 2 типа являются: молодой возраст, мужской пол, сокращённое время ночного сна, а также отложенное время укладывания в выходные дни. Авторы обращают внимание на то, что для получения более точных и избегания получения ложно-положительных результатов, необходим подбор времени проведения исследования в зависимости от привычек сна пациента.

Автор дайджеста: Головатюк Андрей Олегович

Координатор проекта: Горбачев Никита Алексеевич

Поиск новых отличительных черт нарколепсии 1 типа по отношению к другим гиперсомниям

Hjuler Andersen L, Brink-Kjaer A, Sum-Ping O, Pizza F, Biscarini F, Haubjerg Østerby NC, Mignot E, Plazzi G, Jennum PJ. Probabilistic Sleep Staging in MSLTs across Hypersomnia Disorders. Sleep. 2024 Oct 11:zsae241. doi: 10.1093/sleep/zsae241. Epub ahead of print. PMID: 39392922.

Нарколепсия 1 типа является заболеванием спектра гиперсомний, характерными признаками которой считается следующая пентада симптомов: избыточная дневная сонливость (ИДС), нарушенный ночной сон, гипнагогические/гипнапомпические галлюцинации, сонные параличи и катаплексия.  При этом следует отметить, что катаплексия является характерной клинической чертой нарколепсии 1 типа, что отличает её от нарколепсии 2 типа — заболевания со схожими симптомами, однако протекающего без приступов катаплексии. В соответствии с международной классификацией расстройств сна 3 пересмотра (МКРС-3), золотым стандартом для диагностики нарколепсии является проведение полисомнографии (ПСГ) с последующим множественным тестом латенции ко сну (МТЛС), либо проведение анализа на определение уровня орексина в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Как при нарколепсии 1 типа, так и при нарколепсии 2 типа определяется нарушенный ночной сон с частыми эпизодами пробуждения, при этом по результатам МТЛС определяется раннее наступление фазы с быстрыми движениями глаз (SOREM). Однако при определении уровня орексина в ЦСЖ при нарколепсии 1 типа определяется снижение его уровня, в то время как при нарколепсии 2 типа уровень орексина остаётся нормальным.

Авторы одного из последних исследований попытались выявить другие отличительные черты нарколепсии 1 типа в сравнении с нарколепсией 2 типа и другими гиперсомниями (идиопатической гиперсомнией и субъективными гиперсомниями). В новом исследовании в качестве нового маркёра нарколепсии 1 типа был выбран МТЛС, при этом авторы фиксировали разницу результатов в двух группах в периодах между эпизодами запланированных засыпаний. Авторами было отмечено увеличенное количество эпизодов микрозасыпаний между запланированными засыпаниями в группе пациентов с нарколепсией 1 типа, а во время самого засыпания отмечалась более выраженное смешение разных стадий сна во время одной эпохи в группе пациентов с нарколепсией 1 типа. Было показано, что данные черты обладают достаточно высокой чувствительностью (76%) и специфичностью (71%) для пациентов с нарколепсией 1 типа.

Сравнение эффективности модафинила с амфетамином-декстроамфетамином в коррекции симптомов нарколепсии 2 типа и идиопатической гиперсомнии

Trotti LM, Blake T, Hoque R, Rye DB, Sharma S, Bliwise DL. Modafinil Versus Amphetamine-Dextroamphetamine For Idiopathic Hypersomnia and Narcolepsy Type 2: A Randomized, Blinded, Non-inferiority Trial. CNS Drugs. 2024 Nov;38(11):909-920. doi: 10.1007/s40263-024-01122-y. Epub 2024 Sep 21. PMID: 39306601.

Одной из ведущих патогенетических моделей нарколепсии является развитие заболевания в результате аутоиммунной атаки на орексинергические нейроны вентральных ядер гипоталамуса. Орексин, в свою очередь, является одним из главенствующих нейромедиаторов, обеспечивающих поддержание бодрствования в течение дня.  С учётом патогенетической картины заболевания, наиболее эффективным лечением может быть подбор терапии агонистами орексиновых рецепторов, однако на данный момент применение таких препаратов ограничивается экспериментальными исследованиями. Препараты, применяемые при нарколепсии, нацелены преимущественно на коррекцию ИДС. Среди них одним из наиболее эффективных препаратов является модафинил, разработанный М. Жуве в 1986 году для коррекции симптомов нарколепсии.

Модафинил является психостимулятором, воздействующим преимущественно на систему моноаминов, однако его эффективность ранее не сравнивалась с другими психостимуляторами, такими как амфетамин и декстроамфетамин, также воздействующие на систему моноаминов ЦНС. В одном из последних исследований авторы сравнили их эффективность по их влиянию на уровень ИДС по Эпвортской шкале сонливости (ЭШС), а также было проведено сравнение частоты побочных эффектов, возникающих при применении данных препаратов. Измерения проводилось дважды: в начале лечения и через 12 недель после использования препарата. В группе пациентов, принимавших модафинил, балл по ЭШС через 12 недель после лечения был ниже на 5 баллов, в то время как при применении амфетамина и декстроамфетамина показатель снизился на 4,4 балла. Следует отметить, что 31,8% людей в группе приёма модафинила выбыли из исследования ввиду развития побочных эффектов (наиболее частым среди которых было значительное повышение тревоги), при этом в группе амфетамина-декстроамфетамина показатель выбывания составил всего 9,1% (в основном ввиду развития такой побочной реакции, как выраженное снижение аппетита).

Авторы пришли к выводу, что модафинил, при более низком потенциале к развитию зависимости от приёма препарата, обладает сравнительно высокой эффективностью для коррекции ИДС, однако обладает рядом побочных эффектов, которые могут быть ограничивающим фактором для длительного приёма препарата.

Ингибирование гистамин-N-метилтрансферазы для коррекции симптомов нарколепсии на животной модели

Naganuma F, Girgin B, Agu ABS, Hirano K, Nakamura T, Yanai K, Vetrivelan R, Mochizuki T, Yanagisawa M, Yoshikawa T. Pharmacological inhibition of histamine N-methyltransferase extends wakefulness and suppresses cataplexy in a mouse model of narcolepsy. Sleep. 2024 Oct 23:zsae244. doi: 10.1093/sleep/zsae244. Epub ahead of print. PMID: 39441998.

Гистамин, наряду с орексином, является одной из ведущих нейромедиаторных систем, обеспечивающих бодрствование в течение дня. Гистаминергическая система является одной из потенциальных целей, воздействуя на которые можно повысить возможность контроля симптомов центральной гиперсомнии. Авторами одного из последних исследований с этой целью был использован препарат метоприн — ингибитор гистамин-N-метилтрансферазы (фермента, метаболизирующего гистамин в головном мозге). Особенностью этого препарата является его высокая способность проникать через гематоэнцефалический барьер и повышать уровень гистамина в центральной нервной системе, при этом уровень гистамина в других тканях остаётся неизменным.

В качестве объекта исследования были использованы мыши с нарколепсия-подобными симптомами. В результате лечения метоприном было выявлено увеличение времени бодрствования, а также снижение выраженности катаплексии и снижение времени сна преимущественно за счёт снижения времени 2 стадии медленного сна и быстрого сна.

Подтипы идиопатической гиперсомнии, выявленные на основании данных ПСГ

Baier PC, Sahlström H, Markström A, Furmark T, Bothelius K. Nocturnal sleep phenotypes in idiopathic hypersomnia — A data-driven cluster analysis. Sleep Med. 2024 Sep 16;124:127-133. doi: 10.1016/j.sleep.2024.09.026. Epub ahead of print. PMID: 39298874.

Идиопатическая гиперсомния является заболеванием из спектра гиперсомний центральной этиологии. Сегодня точная патогенетическая картина возникновения идиопатической гиперсомнии (ИД) неизвестна. Среди наиболее распространённых моделей ИД превалирует теория гипервозбудимости ГАМКергических нейронов ЦНС, являющихся основными тормозными эффекторами головного мозга. Также ранее исследователи выделяли два клинических подтипа ИД: с пролонгированным ночным сном и с избыточной сонливостью в течение дня.

Авторы нового исследования поставили перед собой цель определить разновидности гиперсомнии по электрофизиологическим показателям, регистрируемым во время ПСГ. В результате исследования было выявлено два кластера гиперсомнии: для 1 кластера характерно увеличенная продолжительность 3 стадии сна (144 минуты в сравнении с кластером 2 — 86 минут), а также более высокая эффективность сна (96% в кластере 1 в сравнении с 92% во втором кластере). Для кластера 2 было характерно повышение продолжительности 2 стадии медленного сна (233 минуты в сравнении с 191 минутой в группе кластера 1). Авторами исследования отмечается, что клиническая картина между двумя группами не отличается.

Автор дайджеста: Головатюк Андрей Олегович

Координатор проекта: Горбачев Никита Алексеевич

Что хуже: спать меньше или не спать совсем?

Souza JFT, Monico-Neto M, Tufik S, Antunes HKM. Sleep Debt and Insulin Resistance: What’s Worse, Sleep Deprivation or Sleep Restriction? Sleep Sci. 2024 May 21;17(3):e272-e280. doi: 10.1055/s-0044-1782173. PMID: 39268336; PMCID: PMC11390169.

Ограничение времени сна является одним из контролируемых факторов риска, влияющего на развитие у пациентов сердечно-сосудистых заболеваний, аутоиммунных состояний и нарушения обменных процессов. В зависимости от возрастной группы, от 10% до 68% людей по тем или иным причинам ежедневно сознательно ограничивают время ночного сна на протяжении длительного времени. Ограничение времени сна может приводить к возникновению инсулинорезистентности и, как следствие, к развитию сахарного диабета 2 типа. Существуют разные варианты ограничения времени сна: либо ежедневное частичное ограничение времени сна либо полная депривация сна (например, при сменной работе).

В одной из последних публикаций, посвящённых вопросам ограничения времени сна, исследователи привлекли внимание к тому, какой вариант ограничения сна с большей вероятностью приведёт к развитию инсулинорезистентности: частичное ограничение в течение длительного времени либо однократная полная депривация сна? С целью изучения данного вопроса были отобраны 28 добровольцев в возрасте от 18 до 40 лет, впоследствии разделённые на две равнозначные группы. В первой группе проводилась полная депривация сна на протяжении 24 часов, а во второй группе проводилось ежедневное ограничение времени сна до 4 часов в сутки на протяжении 6 дней. До и после ограничения сна добровольцам проводился глюкозотолератный тест, измерялись уровни инсулина и глюкозы крови.

В результате исследования было выявлено повышение уровня инсулина в группе ежедневного частичного ограничения сна в сравнении с группой полной депривации сна, статистически значимой разницы в уровнях глюкозы крови после ограничения сна между группами выявить не удалось. Повышение уровня инсулина при равнозначных уровнях глюкозы крови свидетельствует о большей вероятности развития инсулинорезистентности в дальнейшем. В соответствии с полученными результатами, можно сделать вывод, что при полной депривации сна развитие инсулинорезистентности менее вероятно, чем при частичном ограничении времени сна.

Симптомы, схожие с синдромом Клейне-Левина при окклюзии базилярной артерии

Kong L, Li C. Symptoms similar to Kleine-Levin syndrome in a patient with basilar artery зocclusion: a case report and literature review. Front Neurol. 2024 Aug 30;15:1293695. doi: 10.3389/fneur.2024.1293695. PMID: 39281410; PMCID: PMC11392729.

Синдром Клейне-Левина представляет из себя редкое расстройство с представленностью в общей популяции 1 : 1 000 000, относящееся к группе гиперсомний. Для синдрома Клейне-Левина характерны следующие клинические проявления: преходящая гиперсомния с продолжительностью сна до 20 часов сутки, длительностью от 2 дней до 5 недель, сочетающаяся с психиатрическими (деперсонализация, дереализация, гиперфагия, гиперсексуальность) и когнитивными (амнезия на момент приступа) нарушениями. Этиология синдрома Клейне-Левина остаётся неизвестной. Лечение данных пациентов вызывает определённые трудности ввиду отсутствия эффективных препаратов для купирования симптоматики.

Нередко синдром Клейне-Левина требует дифференциальной диагностики с заболеваниями психиатрического спектра, а также с другими неврологическими заболеваниями (деменция с тельцами Леви, демиелинизирующие заболевания ЦНС). В частности, данное состояние также требует дифференциальной диагностики с острыми нарушениями мозгового кровообращения. Однако чаще всего диагностика требуется при первом приступе заболевания, а при уже сформированном и подтверждённом диагнозе при повторных атаках как у окружающих пациента, так и у медицинского персонала не вызывает сомнений природа длительного эпизода гиперсомнии. Однако, причина повторных приступов не всегда может оказаться той же, что была раньше.

Именно такой клинический случай синдрома Клейне-Левина был описан L. Kong и соавт. у 81-летней женщины. Из анамнеза было известно, что на протяжении 18 лет у пациентки наблюдались периодические приступы гиперсомнии с психиатрическими и когнитивными отклонениями, ранее ей был поставлен диагноз синдрома Клейне-Левина, а вся симптоматика регрессировала самостоятельно в течение 2 недель. Приступы гиперсомнии повторялись у неё четырежды. После развития 5-го приступа пациентка была госпитализирована в госпиталь, где ей, помимо всего прочего, выполнялась КТ-ангиография вертебрально-базилярного бассейна, в результате чего была выявлена окклюзия базилярной артерии. В связи с нарастающей симптоматикой нарушения сознания, пациентке были проведены тромболизис и тромбоэкстракция, после чего отмечался полный регресс симптоматики, характерный для синдрома Клейне-Левина.

Стратеги борьбы с сонливостью за рулём

Beguin E, Maranci JB, Leu-Semenescu S, Dodet P, Gales A, Oudiette D, Andrillon T, Arnulf I. «I know when to stop»: Sentinels and counter-strategies against drowsy driving in narcolepsy and idiopathic hypersomnia. Sleep. 2024 Aug 29:zsae168. doi: 10.1093/sleep/zsae168. Epub ahead of print. PMID: 39208413.

Повышенная сонливость за рулём является одним из значимых факторов риска попадания в ДТП, в результате чего может быть нанесён вред здоровью не только водителя, но и других участников дорожного движения. Актуальным остаётся вопрос о мерах борьбы с сонливостью за рулём, особенно для пациентов с нарколепсией. Одним из самых простых и эффективных методов является остановка автомобиля с целью короткого сна («power nap»), однако не все водители готовы прерывать поездку и останавливаться, чтобы быстрее добраться до конечной точки назначения.

В новом исследовании, нацеленном на выявление мер по борьбе с сонливостью за рулём, был опрошен 61 человек с нарколепсией, при этом отмечено, что 61% из них хотя бы 1 раз попадали в ДТП в результате повышенной сонливости за рулём. Среди опрошенных «продромальным» симптомом скорого засыпания за рулём наиболее часто выделяли моторные симптомы (86,9%: аксиальная гипотония, частое моргание, стереотипные движения), когнитивные изменения (53,3%: автоматизированное вождение, трудности с концентрацией внимания), сенсорные ощущения (63%: парестезии, боль, ощущения тяжести в руках/ногах, снижение восприятия реальной дистанции до окружающих объектов) и вегетативные симптомы (10%: изменение ЧСС и частоты дыхания, эрекция у мужчин). Пациенты также были опрошены на предмет контрмер, которые они предпринимают при ощущении выраженной сонливости. Среди наиболее эффективных методик пациенты выделяли аутостимуляция (боль, холодный воздух, громкая музыка), настройка сидения для более неудобной позы, а также методику «экстренного торможения». Среди этих методик как наиболее эффективную пациенты выделяли методику «экстренного торможения» — когда водитель в отсутствие видимых причин применяет резкое торможение с соблюдением безопасности для окружающих.

Следует отметить, что целью исследования было выявление методик по сохранению концентрации внимания за рулём не только для пациентов, но и для людей, у которых продолжительность сна ограничена (ввиду рабочего графика или сопутствующих расстройств сна, например синдрома обструктивного апноэ сна). По-прежнему наиболее безопасной и эффективной методикой считается остановка для короткого сна.

Новый агонист орексиновых рецепторов для лечения нарколепсии

Mitsukawa K, Terada M, Yamada R, Monjo T, Hiyoshi T, Nakakariya M, Kajita Y, Ando T, Koike T, Kimura H. TAK-861, a potent, orally available orexin receptor 2-selective agonist, produces wakefulness in monkeys and improves narcolepsy-like phenotypes in mouse models. Sci Rep. 2024 Sep 6;14(1):20838. doi: 10.1038/s41598-024-70594-1. PMID: 39242684; PMCID: PMC11379823.

Нарколепсия является расстройством из группы гиперсомний, для которого существует характерная клиническая пентада симптомов: избыточная дневная сонливость, нарушенный ночной сон, сонный паралич, катаплексия и гипнагогические/гипнапомпические галлюцинации. Ведущей патогенетической моделью развития нарколепсии является потеря орексинергических нейронов, расположенных в латеральном гипоталамусе. Самой частой мутацией, ассоциированной с развитием нарколепсии, является мутация в гене главного комплекса гистосовместимости HLA-DQB1*06:02. Наиболее вероятно развитие аутоиммунной агрессии в отношении орексинергических нейронов латерального гипоталамуса, однако терапия глюкокортикоидами, применяемая обычно при аутоиммунных заболеваниях, не приводит к ремиссии заболевания. Вероятнее всего, это происходит вследствие необратимой гибели орексинергических нейронов в результате аутоиммунной атаки.

Среди методов лечения выделяют лекарственные и нелекарственные. Наиболее эффективными лекарственными препаратами для снижения выраженности симптомов нарколепсии являются модафинил, натрия оксибутират, СИОЗС и питолисан. Однако данные препараты чаще всего не способны полностью купировать симптоматику нарколепсии. Учитывая потерю орексинергических нейронов и, как следствие, орексина в ЦНС, наиболее эффективным методом терапии стала бы разработка агониста орексиновых рецепторов. Ранее попытки разработки агонистов орексиновых рецепторов уже предпринимались, однако в ходе клинических испытаний одного из препаратов выявилась его высокая гепатотоксичность, в результате чего исследования были завершены досрочно.

В новом исследовании препарата для лечения нарколепсии использовался агонист орексиновых рецепторов OX-2 под названием TAK-861. На данный момент препарат проходит фазу доклинических испытаний, в результате которых было выявлено снижение симптомов нарколепсии у приматов и у мышей.

Хотя и ранее предпринимаемые попытки разработки препарата агониста орексиновых рецепторов для лечения нарколепсии были остановлены в результате побочных эффектов препаратов, тем не менее разработки в данном направлении не прекращаются.

Автор дайджеста: Головатюк Андрей Олегович

Координатор проекта: Горбачев Никита Алексеевич

Феномен инерции сна как дифференциальная диагностика гиперсомний

Sung ER, Maness CB, Cook JD, Vascan AM, Moron D, Saini P, Rye DB, Plante DT, Trotti LM. Validation and performance of the sleep inertia questionnaire in central disorders of hypersomnolence. Sleep Med. 2024 Jul 23;121:352-358. doi: 10.1016/j.sleep.2024.07.024. 

Идиопатическая гиперсомния является одним из заболеваний, относящееся к группе гиперсомний центрального генеза. Характерным клиническими проявлениями являются избыточная дневная сонливость, увеличенное время ночного сна (более 11 часов в сутки), а также феномен сонного опьянения (или инерция сна). При этом следует отметить, что во многом идиопатическая гиперсомния по клинической картине схожа с нарколепсией 2 типа, а их дифференциальная диагностика во многом зависит от результатов полисомнографии (ПСГ) и множественного теста латенции ко сну (МТЛС). Однако, помимо длительной продолжительности сна, избыточной дневной сонливости и императивных дневных засыпаний, у пациентов с гиперсомнией также выделяют характерный симптом, называемый инерцией сна.

Инерция сна – это состояние, при которого снижены когнитивные функции, могут возникать поведенческие нарушения (агрессия либо наоборот безынициативность), замедленность моторных реакций, снижение концентрации внимания. Это состояние рассматривают как промежуточное состояние между сном и бодрствованием, возникающее у людей непосредственно после пробуждения. Как для идиопатической гиперсомнии, нарколепсии, так и для здоровых людей характерно состояние инерции сна, возникающее после пробуждения, однако ключевым отличием является продолжительность этого состояния.

В недавно опубликованном исследовании поднимался вопрос о дифференциальной диагностике гиперсомний на этапе опроса с помощью опросника, нацеленного на оценивание продолжительности и тяжести феномена инерции сна (Sleep Inertia Questionnaire). Следует отметить, что данный опросник был разработан в 2000 году, а целью его было оценивание инерции сна у людей с депрессией. В опроснике содержатся 22 вопроса, каждый из которых оценивает тот или иной феномен, характерный для инерции сна, а каждый вопрос ранжирован от 1 до 5 баллов. В исследовании принимали участие 5 групп сравнения: пациенты с идиопатической гиперсомнией (84), нарколепсией 1 типа (16), нарколепсией 2 типа (18), здоровые добровольцы (63) и люди с субъективной сонливостью (88). В результате было выявлено, что наиболее тяжелые феномены инерции сна отмечались у людей с идиопатической гиперсомнией (более 42 баллов). У пациентов с нарколепсией 1 и 2 типов этот феномен был выражен менее ярко, что у пациентов с субъективной избыточной дневной сонливостью, но

Серия клинических из 5 случаев синдрома Клейне-Левина с эффективным лечением

Gantait VV, Paul I, Jamil A, Das A. Kleine Levin syndrome — presentation of five cases. Indian J Psychiatry. 2024 Jun;66(6):581-584. doi: 10.4103/indianjpsychiatry.indianjpsychiatry_983_23. Epub 2024 Jun 19. PMID: 39100370; PMCID: PMC11293773.

Синдром Клене-Левина относится к группе гиперсомний, характерными клиническими проявлениями которого являются периодически возникающая избыточная дневная сонливость с поведенческими и когнитивными проявлениями. Критериями диагностики синдрома Клейне-Левина являются: 2 и более эпизодов избыточной сонливости с продолжительностью сна 20 часов и более, повторение эпизодов не реже чем раз в 18 месяцев, при этом на время эпизода должны присутствовать поведенческие или когнитивные симптомы (амнезия на момент эпизода, гиперфагия, гиперсексуальность, агрессия, раздражительность), а между эпизодами не отмечаются никаких поведенческих и психических нарушений. На данный момент точной патофизиологической картины синдрома Клейне-Левина не существует, также как и не существует эффективной схемы лечения.

В одном из недавно опубликованных исследований была продемонстрирована серия случаев синдрома Клейне-Левина (5 клинических случаев). Дебют симптомов приходился на возраст от 10 до 25 лет, а клинические проявления были следующими: когнитивная дисфункция (5/5), дереализация (4/5), вирусоподобное начало (3/5), гиперфагия (3/5), гиперсексуальность (2/5). Всем людям, принимавшим участие в исследовании, было исключено наличие депрессивных состояний и прочих психических расстройств, в межприступный период при этом никаких отклонений когнитивных и психических функций выявлено не было. Было показано, применение препаратов лития и стимулятора модафинила обладало значительной эффективностью на момент приступа, сокращая его продолжительность и выраженность. Авторы привлекают внимание к чёткой дифференциальной диагностике синдрома Клейне-Левина с психическими расстройствами с циклическим течением.

Новый потенциальный биомаркёр для диагностики нарколепсии

Sanni A, Hakim MA, Goli M, Adeniyi M, Talih F, Lanuzza B, Kobeissy F, Plazzi G, Moresco M, Mondello S, Ferri R, Mechref Y. Serum N-Glycan Profiling of Patients with Narcolepsy Type 1 Using LC-MS/MS. ACS Omega. 2024 Jul 16;9(30):32628-32638. doi: 10.1021/acsomega.4c01593. PMID: 39100283; PMCID: PMC11292663.

Нарколепсия 1 типа является самым распространённым заболеванием спектра гиперсомний центральной этиологии. Среди клинических проявлений нарколепсии 1 типа выделяют избыточную дневную сонливость, нарушенный ночной сон, гипнагогические или гипнапомпические галлюцинации, сонные параличи и катаплексия, являющаяся патогмоничным для нарколепсии 1 типа симптомом. Для диагностики нарколепсии 1 типа необходимо либо проведение ПСГ с последующим МТЛС, либо анализ церебро-спинальной жидкости для определения уровня орексина в церебро-спинальной жидкости. Ранее предпринимались попытки поиска нового биомаркёра для менее затратной и более эффективной диагностики нарколепсии, однако на данный момент значительных результатов достигнуто не было.

В одном из опубликованных исследований снова была предпринята попытка выявления биомаркера для диагностики нарколепсии. Авторами был выбран N-гликан. Всего в исследовании анализировали 121 изомер N-гликанов, при этом были найдены значительные различия в 65 изометрических формах N-гликанов анализа крови у пациентов с нарколепсией в сравнении с анализом крови контрольной группы. Подробное описание изоформ N-гликанов выходит за рамки данного текста, однако следует отметить, что все ранее предпринимаемые попытки поиска биомаркёра, характерного для нарколепсии, не приносили результатов. Поиск нового биомаркёра в крови позволит значительно упростить выявление нарколепсии и избежать феномена отложенной диагностики и несвоевременного начала терапии.

Разработка рекомендация по контролю риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с нарколепсией

Kwon Y, Gami AS, Javaheri S, Pressman GS, Scammell TE, Surkin LA, Zee PC. Cardiovascular Risks in People With Narcolepsy: Expert Panel Consensus Recommendations. J Am Heart Assoc. 2024 Aug 9:e035168. doi: 10.1161/JAHA.124.035168. Epub ahead of print. PMID: 39119988.

Феномен повышения риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов с нарколепсией известен давно, однако до сих пор остаётся не до конца изученной взаимосвязь развития ССЗ с нарколепсией. В исследованиях на животных моделях было показано, что стимуляция ЦНС орексином приводит к повышению ЧСС и артериального давления, следовательно при недостаточном уровне орексина, как это происходит при нарколепсии, напротив ЧСС и АД должны снижаться, что можно рассматривать как протективный фактор в отношении ССЗ. Однако этого не происходит. Одним из предположений возникновения такого феномена является то, что при нарколепсии не только имеет место избыточная дневная сонливость, но и фрагментированный ночной сон. Фрагментация же ночного сна приводит к избыточной активации симпатического отдела вегетативной нервной системы, что приводи к хроническому повышению АД и ЧСС, являющиеся значительным фактором риска ССЗ.

Также следует учитывать не только эндогенные, но и экзогенные факторы. Так, например, назначение препаратов модафинила, СИОЗСН и натрия оксибутирата также вызывают повышение тонуса симпатической нервной системы и, как следствие, повышение риска ССЗ. Также при нарколепсии нередко может встречаться такая коморбидность, как синдром обструктивного апноэ сна (СОАС), что также негативно отражается на последствиях для сердечно-сосудистой системы.

Целью опубликованного обзора было формирование экспертного мнения по контролю и предотвращению риска ССЗ у пациентов с нарколепсией. Так, было сформировано 3 ключевых пункта: регулярный контроль у пациентов с нарколепсией АД и ЧСС независимо от пола и возраста; контроль риска развития у пациента артериальной гипертензии; снижение употребления поваренной соли у пациентов с нарколепсией. Также авторы обзора привлекают внимание к тому, что у пациентов с нарколепсией существует физиологическая предрасположенность к формированию артериальной гипертензии, а также у них могут существовать и другие расстройства сна, приводящие в ССЗ и требующие контроля. Также учитывая более высокую представленность метаболического синдрома у пациентов с нарколепсией стоит регулярно проводить контроль глюкозы крови и гликированного гемоглобина для своевременной диагностики и коррекции сахарного диабета 2 типа.

Не стоит также забывать о самообразовании пациента и обучении пациента регулярного контроля своего состояния здоровья путём формирования привычки регулярного измерения АД и ЧСС, контроля индекса массы тела и содержания в крови глюкозы.

Автор дайджеста: Головатюк Андрей Олегович

Координатор проекта: Горбачев Никита Алексеевич

Сочетание нарколепсии с другими аутоиммунными заболеваниями

Maycock TJ, Rossor T, Vanegas M, Gringras P, Jungbluth H. Child Neurology: Common Occurrence of Narcolepsy Type 1 and Myasthenia Gravis. Neurology. 2024 Aug 13;103(3):e209598. doi: 10.1212/WNL.0000000000209598. Epub 2024 Jul 8. PMID: 38976840.

Нарколепсия является редким заболеваниям, относящееся к спектру гиперсомний центральной этиологии. Характерными клиническими проявлениями нарколепсии является наличие избыточной дневной сонливости, нарушенного ночного сна, гипнагогические/гипнапомпические галлюцинации и сонные параличи. Отдельно следует выделить катаплексию (частичную или генерализованную потерю тонуса мышц при сохранённом сознании), поскольку этот симптом является патогмоничным для нарколепсии 1 типа, но при нарколепсии 2 типа этот симптом не встречается.

Одним из ключевых нейромедиаторов, ответственных за обеспечение тонуса скелетной мускулатуры, на данный момент считается норадреналин, вырабатывающийся в голубом пятне. При нарколепсии 1 типа происходит снижение концентрации орексина в церебро-спинальной жидкости, что приводит, в том числе, и к сниженной концентрации норадреналина в голубоватом пятне.  Снижение же концентрации орексина происходит за счёт гибели орексинергических нейронов в гипоталамических ядрах головного мозга. Ведущей патогенетической картиной возникновения нарколепсии является аутоиммунная атака на орексинергические нейроны, возникающая вследствие сочетания генетических факторов с факторами окружающей среды, такими, как например, инфекционные агенты.

Аутоиммунная природа нарколепсии косвенно подтверждается по более высокой распространённости коморбидных аутоиммунных расстройств у людей с нарколепсией. Ранее уже был опубликован дайджест, в котором рассматривалась распространённость аутоиммунных заболеваний кожи у людей с нарколепсией.

Авторы нового исследования описывают другой клинический случай: сочетание нарколепсии с глазной формой миастении. В данном клиническом случае дебют симптомов нарколепсии 1 типа у девочки пришёлся на 10-летний возраст, при этом первоначальное предположение о наличии нарколепсии было сделано на основании продолжительной актиграфии. Диагноз был поставлен на основании полисомнографии (ПСГ) с последующим множественным тестом латенции ко сну (МТЛС). В качестве терапии избыточной дневной сонливости применялся метилфенидат, однако он был неэффективен в отношении катаплексии, в связи с чем был назначен венлафаксин. В результате такой комбинированной терапии удалось достичь удовлетворительной компенсации симптомов нарколепсии. Однако в 12-летнем возрасте у девочки возник птоз левого века, что изначально было расценено как проявление катаплексии, в связи с чем дозировка венлафаксина была увеличена. Несмотря на предпринимаемые шаги к компенсации симптоматики, она продолжала прогрессировать. С течением времени внимание врачей привлёк факт ухудшения симптоматики в вечерние часы, в связи с чем был выполнен анализ на определение уровня антител к ацетилхолиновым рецепторам – в результате проведённого теста был поставлен диагноз миастении.

В выводах авторы привлекают внимание к трудностям, которые возникли при дифференцировке катаплексических приступов с проявлениями миастении. Также внимание привлекается к наличию аутоиммунного коморбидного расстройства у пациента с нарколепсией, что также следует рассматривать как подтверждение аутоиммунной природы нарколепсии.

Внезапная гиперсомния как проявление острого нарушения мозгового кровообращения

André Aires Fernandes, Sofia Vedor, Sara de Carvalho, Rafael Dias, Joana Guimarães. An atypical stroke manifestation: Sleep disturbance in unilateral thalamic lesion. Available online 3 July 2024, Version of Record 11 July 2024.

Заболевания спектра гиперсомний, как правило, являются хроническими заболеваниями с длительным течением, а сама гиперсомния не всегда поддаётся удовлетворительной корректировке. При этом, чаще всего истинные гиперсомнии являются первичными, в то время как проявление избыточной дневной сонливости на фоне других заболеваний может рассматриваться скорее как нарушение уровня сознания.

Однако в одной из новых публикаций описан клинический случай остро возникшей гиперсомнии как проявление острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) в области левого таламуса (рисунок). Примечательно то, что в данном случае у 41-летней женщины, не имевшей на момент ОНМК факторов риска, единственным проявлением данного состояния являлась гиперсомния. Поскольку терапевтическое окно ОНМК по ишемическому типу (4,5 часа) уже было упущено, было решено продолжить консервативную терапию у пациентки с последующей реабилитацией. При этом проверка когнитивных функций у пациентки не представляется возможной ввиду того, что пациентка во время теста постоянно засыпала. Отмечается, что восстановительный период таких нарушений может занимать до одного года.

В выводах публикации авторы привлекают внимание к важности проведения нейровизуализационных методик при стремительном развитии гиперсомнии, несмотря на отсутствие очевидных факторов риска развития ОНМК.

Выявление лабораторных показателей нарколепсии по анализам крови

Haubjerg Østerby NC, Jørgensen NR, Jennum PJ. Evaluating routine blood and cerebrospinal fluid samples in narcolepsy patients. Scand J Clin Lab Invest. 2024 Jun 27:1-5. doi: 10.1080/00365513.2024.2369992. Epub ahead of print. PMID: 38934461.

Ведущим лабораторным методом диагностики нарколепсии является измерение уровня орексина в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Однако проведение люмбальной пункции (ЛП) у пациентов с нарколепсией не всегда представляется возможным ввиду страха пациента перед процедурой и возможными побочными эффектами, которые могут возникнуть после проведения ЛП. Ввиду этого исследователями предпринимаются попытки к выявлению другим лабораторных показателей, в том числе в крови, которые могли бы с высокой достоверностью указать на наличие нарколепсии.

Авторы одной из последних публикаций поставили себе целью определение маркёров крови, которые могли бы быть удачным аналогом орексина в ЦСЖ и помочь в диагностике нарколепсии. В ходе исследования было проанализирована 146 образцов крови пациентов с нарколепсией, а в качестве контрольной группы были взяты 466 образцов крови пациентов без нарколепсии. В результате исследования была выявлена статистически значимая разница между двумя группами только в отношении уровня лактатдегидрогеназы, который был выше у пациентов с нарколепсией.

В выводах к работе авторы указывают, что определение уровня орексина в крови является на данный момент не самым удобным, однако одним из самых точных методов диагностики нарколепсии 1 типа.

Автор дайджеста: Головатюк Андрей Олегович

Наиболее эффективные копинг-стратегии для преодоления избыточной дневной сонливости

Varallo G, Franceschini C, Rapelli G, Zenesini C, Baldini V, Baccari F, Antelmi E, Pizza F, Vignatelli L, Biscarini F, Ingravallo F, Plazzi G. Navigating narcolepsy: exploring coping strategies and their association with quality of life in patients with narcolepsy type 1. Sci Rep. 2024 May 23;14(1):11837

Избыточная дневная сонливость (ИДС) является одним из самых распространённых симптомов расстройства сна. Общепопуляционная статистика распространённости ИДС, в зависимости от выборки, может составлять от 15% до 45%. Как правило, ИДС является проявлением недостаточного ночного сна, однако следует иметь в виду, что данное состояние может сопровождать такие заболевания, как синдром обструктивного апноэ сна, болезнь Паркинсона или гиперсомнии центральной этиологии, среди которых наибольшее распространение имеет нарколепсия 1 и 2 типов.

Копинг-стратегии представляют собой способ борьбы со стрессовой ситуацией, выражаемый в мыслях, чувствах или действиях. При этом среди копинг-стратегий выделяют эффективные (или адаптивные) и неэффективные (неадаптивные) для преодоления возникшей проблемы. Основным методом борьбы с ИДС при недостаточном ночном сне является восполнение его недостатка за счёт выстраивания графика дневных засыпаний для компенсации сонливости. Несмотря на то, что эта методика является эффективной, нередко компенсация ИДС у пациентов с нарколепсией не является достаточно удовлетворительной для пациента. Однако как в случае с нарколепсией, так и в случае с ИДС вследствие недостаточного ночного сна, существуют копинг-стратегии, направленные на преодолении ИДС.

В одном из недавних исследований были рассмотрены и сравнены эффективные копинг-стратегии для коррекции ИДС при этих двух состояниях и влияние применение тех или иных копинг-стратегий на качество жизни. В качестве определения наиболее распространённых копинг-стратегий у двух групп пациентов использовался опросник COPE, выявляющий типы применяемых стратегий, а также опросник индекса качества жизни. Было выявлено, что для преодоления ИДС люди с недостаточным ночным сном используют по большей части активные стратегии, включающие в себя социальное взаимодействие и планирование, что является эффективной стратегией для преодоления ИДС. В то же время, пациенты с нарколепсией чаще пользовались пассивными стратегиями, в т.ч. игнорирование проблемы и откладывание её решения «на потом», что не только отрицательно сказывалось на индексе качества жизни, но и в дальнейшем снижало комплаентность пациента к лечению. При этом пациенты, которые пользовались активными стратегиями (физическая активность, запланированные засыпания) продемонстрировали более высокий уровень индекса качества жизни.

Назначение фармакотерапии для коррекции ИДС пациентам с нарколепсией является важной задачей в преодолении данного симптома, однако, учитывая эффективность некоторых стратегий преодоления, необходимо также обращать внимание пациента на эффективные копинг-стратегии.

Выявление нарколепсии в раннем возрасте.

Giourgas B, Morgan A, Bhatia S. «Oh My Sleeping Child» … Narcolepsy Type 1 in a 22-Month-Old Boy. Child Neurol Open. 2024 Jan 9;11:2329048X231225916.

К характерной клинической картине нарколепсии относится пентада симптомов: избыточная дневная сонливость, приступы катаплексии, нарушенный ночной сон, гипнагогические/гипнапомпические галлюцинации и сонный паралич. Среди диагностических методов нарколепсии 1 и 2 типа существенную роль играет проведение полисомнографии (ПСГ) с последующим множественным тестом латенции ко сну (МТЛС). Эти исследования необходимы для объективного подтверждения жалоб человека на избыточную дневную сонливость. Также следует учитывать и весомость определения уровня орексина-1 в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), который снижается до значений менее 1/3 от нижней границы нормы у пациентов с нарколепсией 1 типа.

Пик заболеваемости нарколепсии приходится на возраст от 15 до 30 лет, однако это не исключает риска возникновения как в более позднем, так и в более раннем возрасте. Проблемами диагностики нарколепсии у детей раннего возраста являются низкая осведомленность родителей о риске возникновения такого заболевания, а в возрасте до 3 лет вербализация жалоб на избыточную дневную сонливость является затруднительной.

Не так давно была опубликована статья, представляющая клинический случай возникновения нарколепсии у ребёнка, возрастом 1 год и 10 месяцев. Особенностью данного случая является, во-первых, ранний дебют заболевания (описания более раннего дебюта в литературе до сих пор описано не было), а во-вторых, своевременная диагностика нарколепсии 1 типа. Среди клинических проявлений родители отмечали у ребёнка симптомы ИДС, а также частые падения, связанные с эмоциями ребёнка (катаплексия). Проведение ПСГ с МТЛС в данном возрасте не представляется возможным, ввиду чего врачами была выполнена люмбальная пункция с определением уровня орексина в ЦСЖ. В результате проведённого исследования ребёнку была диагностирована нарколепсия 1 типа, что является наиболее ранним возрастом постановки диагноза среди всех описанных на данный момент случаев возникновения нарколепсии 1 типа.

Сравнение чувствительности актиграфа со специальным приложением для смартфона. Циркадианные расстройства и ожирение.

Chuang HH, Lin C, Lee LA, Chang HC, She GJ, Lin YH. Comparing Human-Smartphone Interactions and Actigraphy Measurements for Circadian Rhythm Stability and Adiposity: Algorithm Development and Validation Study. J Med Internet Res. 2024 Jun 5

В недавно опубликованной статье для исследования были затронуты 2 актуальных вопроса: во-первых, сможет ли приложение на смартфоне настолько же точно определять время сна, как актиграфия? Во-вторых, насколько устойчивость циркадианного ритма связана с ожирением у людей.

Актиграфия является одним из наиболее простых, но при этом достаточно информативных методов для определения продолжительности сна человека. Среди преимуществ данного метода исследования стоит отметить возможность длительного мониторинга сна человека, среди же недостатков отмечается определение показателей сна по косвенным параметрам.

В исследовании приняли участие 78 добровольцев, среди которых 29 страдали ожирением, 16 имели избыточную массу тела и 33 добровольца выступали в качестве группы контроля. В общей сложности было проанализировано 2182 дня измерений как для смартфона, так и для актиграфа. В исследовании значительной разницы определения часов сна между приложением и актиграфией выявлено не было, за исключением времени бодрствования после засыпания – для измерений со смартфоном это время оказалось выше (13,5 минут на актиграфии в сравнении с 19,5 минутами на смартфоне). Следовательно, в дальнейшем смартфон может стать удобными инструментом для оценки средней продолжительности сна у каждого человека.

Вторым объектом, исследуемом в опубликованной статье, был сравнительный анализ особенностей циркадианных ритмов в зависимости от наличия или отсутствия избыточной массы тела. В результате анализа авторы пришли к выводу, что люди с ожирением в среднем имеют более высокую продолжительность сна (в среднем на 66,7 минут выше у людей с ожирением в сравнении с другими группами). При этом также в группе людей с ожирением обращало на себя внимание менее выраженная стабильность циркадианных циклов в ходе исследования.

«Циркадианный синдром» и его связь с сердечно-сосудистыми событиями и когнитивными нарушениями

Shi Z, Stern N, Liu J, Tuomilehto J, Kronfeld-Schor N, El-Osta A, Alberti G, Chai Z, Bilu C, Einat H, Marcus Y, Zimmet P. The circadian syndrome is a predictor for cognition impairment in middle-aged adults: Comparison with the metabolic syndrome. Diabetes Metab Res Rev. 2024 Jul;40

В недавней публикации группа исследователей из Китая поставила перед собой задачу сравнить риск возникновения когнитивных нарушений между двумя группами пациентов: группой пациентов с метаболическим синдромом и группой пациентов с циркадианным синдромом. Стоит обратить внимание, что впервые термин «циркадианный синдром» был использован в 2019 году, а его определение включает в себя критерии метаболического синдрома в сочетании с короткой продолжительностью ночного сна и симптомами депрессии. Основным аргументом для отдельного выделения циркадианного синдрома являлось первично возникновение у пациента расстройств сна, затем расстройств эмоционального спектра, а вслед за ними метаболического синдрома.

Авторы опубликованного исследования проанализировали 8546 человек старше 40 лет. Было показано, что при наличии у пациентов циркадианного синдрома риск возникновения когнитивных нарушений повышается в 2,53 раза у мужчин и в 2,08 раза у женщин. В сравнении с метаболическим синдромом, риск возникновения когнитивных расстройств был в 1,5 раза меньше в как у мужчин, так и у женщин.

Авторы исследования привлекают внимание к необходимости диагностики коррекции расстройств сна и эмоционального спектра у пациентов с «циркадианным синдромом» наравне с коррекцией метаболического синдрома.

Автор дайджеста: Головатюк Андрей Олегович

Координатор проекта: Горбачев Никита Алексеевич

Умные часы в будущем будут помогать распознавать нарколепсию по косвенным данным

Gnarra O, van der Meer J, Warncke JD, Fregolente LG, Wenz E, Zub K, Nwachukwu U, Zhang Z, Khatami R, von Manitius S, Miano S, Acker J, Strub M, Riener R; SPHYNCS Investigators; Bassetti CLA, Schmidt MH. SPHYNCS: Feasibility of long-term monitoring with Fitbit smartwatches in central disorders of hypersomnolence and extraction of digital biomarkers in narcolepsy. Sleep, 2024; zsae083

Нарколепсия является заболеванием, относящимся к гиперсомнии центральной этиологии, а характерной клинической картиной нарколепсии является пентада симптомов: избыточная дневная сонливость, гипнагогические/гипнапомпические галлюцинации, нарушенный ночной сон, сонный паралич и катаплексия. Однако катаплексия сопровождает только нарколепсию 1 типа, в то время как для клинической картины нарколепсии 2 типа наличие приступов катаплексии не характерно. В одном из исследований, посвящённых изучению нарколепсии, высказывается гипотеза, согласно которой нарколепсия 2 типа является промежуточным этапом между отсутствием заболевания и нарколепсией 1 типа. В 2021 году стартовала программа SPHYNCS (The Swiss Primary Hypersomnolence and Narcolepsy Cohort Study), целью которой является изучение нарколепсии 1 и 2 типа, а также заболеваний, сопровождающихся симптомами, схожими с таковыми при нарколепсии. Промежуточные результаты работы опубликованы в недавней статье, посвящённой изучению потенциала использования умных часов для установки диагноза нарколепсии. Так в исследовании изучались такие характеристики, как латенция ко сну, латенция к фазе быстрого движения глаз, частота сердечных сокращений в течение дня. Все данные были измерены с помощью умных часов FitBit, а продолжительность сбора данных составляла около 1 года. В исследовании сравнивались вышеуказанные характеристики у 20 человек с подтверждённым диагнозом нарколепсии, а в качестве контрольной группы выступали 8 относительно здоровых добровольцев. По полученным данным было выявлено снижение латенции ко сну, латенции к фазе быстрого движения глаз у пациентов с нарколепсией, однако были также выявлены различия в пиковой частоте сердечных сокращений на фоне физической нагрузки, а также сниженный циркадианный индекс у больных с нарколепсией по сравнению со здоровыми добровольцами. На данный момент делать окончательные выводы пока рано, однако в силу всё возрастающей распространённости умные часы могут стать удобным инструментом для предварительной диагностики нарколепсии.

Блокатор рецепторов к орексину как протективный фактор при болезни Альцгеймера

Hu XH, Yu KY, Li XX, Zhang JN, Jiao JJ, Wang ZJ, Cai HY, Wang L, He YX, Wu MN. Selective orexin 2 receptor blockade alleviates cognitive impairments and the pathological progression of Alzheimer’s disease in 3xTg-AD mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2024 Apr 29:glae115.

Поражение орексинергической системы является ключевым патофизиологическим фактором при развитии нарколепсии. Орексин был открыт двумя группами авторов независимо друг от друга в 1998 году, а изучение его функций при различных состояниях изучается до сих пор. В 2014 году в одном из исследований была показана гиперактивация орексинергических нейронов при болезни Альцгеймера — заболевании, которое является ведущей причиной развития деменции среди людей пожилого возраста. Ведущей патогенетической концепцией развития болезни Альцгеймера на данный момент является гипотеза патологического накопления бета-амилоида и, в меньшей степени, тау-протеина в нейронах. Однако вопрос роли орексинергической системы не рассматривался ранее на животной модели болезни Альцгеймера. В одном из недавних исследований рассматривался вопрос влияния орексина и блокатора орексиновых рецепторов на течение болезни Альцгеймера на мышиной модели. Динамика заболевания оценивалась как по поведенческим параметрам, позволяющем оценить степени когнитивных нарушений, так и по лабораторным данным, в том числе по степени накопления бета-амилоида и тау-протеина в клетках мозга мышей. В результате исследования было показано, что при использовании блокаторов орексиновых рецепторах отмечалось как снижение выраженности нарастания когнитивных функций по поведенческим тестам, так и менее выраженное патологическое накопление бета-амилоида и тау-протеина в клетках мозга мышей. Как показано на животной модели, блокаторы орексинергических нейронов при болезни Альцгеймера являются перспективной мишенью для дальнейшего исследования.

Физическая активность в качестве нелекарственной методики лечения нарколепсии у детей

Brunel L, Brossaud E, Lioret J, Jaffiol A, Vanderghote L, Cuisinier L, Peter-Derex L, Ricordeau F, Thieux M, Comajuan M, Plancoulaine S, Guyon A, Franco P. Effectiveness of an intervention program on physical activity in children with narcolepsy type 1. Sleep Med. 2024 Apr;116:138-146

Среди методов лечения нарколепсии выделяют лекарственные методы, которые включают в себя назначение модафинила, армодафинила, оксибутирата натрия, питолизана, метилфенидата, СИОЗС, СИОЗСН и трициклических антидепрессантов. Также специалистами отмечается высокая эффективность нелекарственных методов лечения нарколепсии, среди которых особым образом выделяется методика запланированных засыпаний в течение дня. В новом исследовании, проведённом L. Brungel и соавт. оценивалось влияние на качество жизни и тяжесть течения нарколепсии у детей такой нелекарственной методики коррекции симптомов нарколепсии, как физическая активность. В исследовании приняли участие 37 детей, средний возраст которых составил 14,7 лет, а распространённость ожирения составила 37%. 52,4% детей соблюдали рекомендации по ежедневной физической активности, при этом 45% детей в исследуемой группе занимались физической активностью больше рекомендуемого времени. Было отмечено, что у детей с более высоким уровнем физической активности качество жизни оказалось выше, а тяжесть симптомов ниже. Исходя из данных проведённого анализа, авторы делают вывод, что более высокий, чем рекомендуемый, уровень физической активности является эффективным нелекарственным методом коррекции симптомов нарколепсии.

Взаимосвязь между инфекционными заболеваниями и началом симптомов гиперсомнии

Gool JK, Zhang Z, Fronczek R, Amesz P, Khatami R, Lammers GJ. Potential immunological triggers for narcolepsy and idiopathic hypersomnia: Real-world insights on infections and influenza vaccinations. Sleep Med. 2024 Apr;116:105-114.

Патофизиологическая картина большинства гиперсомний центральной этиологии остаётся не до конца изученной. Так, длительное время доказать аутоиммуное поражение орексинергических нейронов при нарколепсии 1 типа не удавалось, однако в 2019 году были найдены T-лимфоциты, тропные к орексинергическим нейронам, что свидетельствует об аутоиммунной этиологии развития нарколепсии 1 типа. Однако этипатогенез других гиперсомний остаётся до сих пор мало изученным. Авторы нового исследования оценивали взаимосвязь между развитием симптомов нарколепсии 1 типа, 2 типа, идиопатической гиперсомнии и предшествующим инфекционным заболеванием. Было выявлено, что чаще всего пациенты с нарколепсией 1 типа чаще всего отмечали у себя за 1-2 месяца до развития симптомов гиперсомнии гриппоподобные симптомы, в том числе имели подтверждённый диагноз инфицирования вирусом H1N1. При этом пациенты с нарколепсией 2 типа и идиопатической гиперсомнией отмечали развитие симптомов своего заболевания в течение месяца после перенесённого инфекционного заболевания. Авторы статьи в выводах указывают, что полученные ими данные свидетельствуют о предполагаемой дизиммунной патофизиологической концепции развития гиперсомний центральной этиологии.

Автор дайджеста: Головатюк Андрей Олегович

Координатор проекта: Горбачев Никита Алексеевич

Нарколепсия как проявление краниофарингиомы

Dodet P, Noiray C, Leu-Semenescu S, et al. Hypersomnia and narcolepsy in 42 adult patients with craniopharyngioma. Sleep. 2023;46(5):zsad032. doi:10.1093/sleep/zsad032

Первичные гиперсомнии центрального генеза, к которым относятся нарколепсия 1 и 2 типов, идиопатическая гиперсомния и синдром Клейне-Левина являются редкими заболеваниями. Распространённость нарколепсии 1 и 2 типов в общей сложности составляет до 0,07% в общей популяции, идиопатической гиперсомнии – до 0,01%, а распространённость синдрома Клейне-Левина составляет всего 1,8 на 1 000 000 человек. Однако следует также учитывать тот факт, что гиперсомнии могут проявляться в рамках других заболеваний, а точную распространённость таких форм гиперсомний объективно оценить пока не удалось.

По данным ранее проведённых исследований известно, что распространённость избыточной дневной сонливости при ревматоидном артрите составляет около 20%. А в исследовании P. Dobet и соавт. оценили распространённость гиперсомнии среди пациентов с краниофарингиомой – супраселлярной доброкачественной опухолью. Всего в данном исследовании на предмет наличия гиперсомнии были проанализированы клинические и нейрофизиологические данные 42 человек. По клиническим данным 80% из опрошенных отмечали у себя избыточную дневную сонливость, в то время как по нейрофизиологическим данным всего у 6 пациентов (14,3%) были выявлены признаки нарколепсии (по данным множественного теста латенции ко сну).

Несмотря на то, что распространённость гиперсомнии у пациентов с краниофарингиомой существенно меньше, чем распространённость жалоб на избыточную дневную сонливость, такая частота является значительно выше в сравнении с таковой в общей популяции. Результаты данной работы в очередной раз привлекают внимание практикующих врачей на необходимость исключения вторичной природы гиперсомнии, особенно при нетипичном течении заболевания.

Экспериментальная животная модель по изучению идиопатической гиперсомнии

Chen CR, Zhong YH, Jiang S, et al. Dysfunctions of the paraventricular hypothalamic nucleus induce hypersomnia in mice. Elife. 2021;10:e69909. Published 2021 Nov 17. doi:10.7554/eLife.69909

Идиопатическая гиперсомния (ИГ) является заболеванием, характеризующимся избыточной дневной сонливостью, при этом сон пациентов с ИГ продолжается более 11 часов в сутки. Также данное заболевание сопровождается наличием таких симптомов, как сонное опьянение, неосвежающие дневные засыпания и снижение уровня работоспособности ввиду сонливости.

ИГ является заболеванием, патогенетическая картина которого остаётся до конца не изученной. Одной из ведущих теоретических моделей на данный момент является развитие ИГ как следствие гиперактивации тормозных ГАМКергических рецепторов, расположенных в ключевых зонах мозга, отвечающих за инициацию сна. Однако подтвердить данную модель на животных пока не удалось. В новом исследовании C. Chang-Rui и соавт. удалось составить животную модель развития ИГ путём блокирования глутаматергических паравентрикулярных ядер гипоталамуса мышей. Было показано, что стимулирование данной зоны мозга приводит к повышенному уровню бодрствования, в то время как ингибирование активности этих нейронов, напротив, приводило к развитию типичной картины ИГ.

Следует учитывать, что данная животная модель пока носит экспериментальный характер и нуждается в дальнейшей проверке. Однако такие исследования необходимы в дальнейшем для более точного понимания патогенетической картины ИГ.

Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) – проблема пациентов с нарколепсией?

Ren J, Zhao X, Su C, Li X, Zhou J. ADHD in narcolepsy: A closer look at prevalence and ties. Neurosci Biobehav Rev. 2024;156:105471. doi:10.1016/j.neubiorev.2023.105471

Нарколепсия является заболеванием спектра гиперсомний центрального генеза, а среди наиболее характерных симптомов нарколепсии принято выделять классическую пентаду: избыточная дневная сонливость, нарушенный ночной сон, гипнагогические/гипнапомпические галлюцинации, сонный паралич и катаплексия. Однако также среди характерных для нарколепсии симптомов некоторыми авторами выделяется трудности концентрации внимания, что рассматривается в рамках СДВГ у пациентов с нарколепсией.

Точная распространённость СДВГ у пациентов с нарколепсией до конца не изучена. Однако в одном из последних исследований J. Ren и соавт. провели мета-анализ предыдущих исследований, а общее количество пациентов с нарколепсией составило 839 человек. В результате проведённой работы было показано, что коморбидность нарколепсии и СДВГ встречается в 25% случаев у пациентов с нарколепсией. При этом обращает на себя внимание тот факт, что признаки СДВГ чаще встречаются у пациентов с нарколепсией 2 типа (40%), нежели чем с нарколепсией 1 типа (20%). В сравнении же с общей популяцией наличие нарколепсии увеличивает риск развития СДВГ в 9,6 раз.

С целью более успешной коррекции симптомов нарколепсии, следует учитывать не только нарушения со стороны сна, но и нарушенную концентрацию внимания.

Новый шаг к более эффективной компенсации jet—lag синдрома

Hunyara JL, Daly KM, Torres K, et al. Teneurin-3 regulates the generation of non-image-forming visual circuitry and responsiveness to light in the suprachiasmatic nucleus. PLoS Biol. 2023;21(12):e3002412. Published 2023 Dec 4. doi:10.1371/journal.pbio.3002412

У большинства живых существ есть циркадные «часы» — набор биологических ритмов, которые работают примерно с 24-часовым циклом и которые влияют на уровень внимания, сонливости, аппетит, температуру тела и на другие циркадианные процессы. Нарушение работы этой системы — например, из-за сменной работы или поездок при jet-lag синдроме у людей — может иметь серьезные последствия. В предыдущих работах исследователи связывали постоянные нарушения циркадного ритма с повышенным риском развития рака, депрессии и других заболеваний. Циркадианные системы зависят не только от внутренних генетически детерминированных факторов, но и от внешних – в первую очередь от уровня освещённости. Чтобы узнать больше, J. Hunyara и соавт. провели поиск в базе данных биологических молекул, синтезирующихся в созревающем мозге мыши, а конкретно – в супрахиазмальном ядре (СХЯ).

Исследователи сконцентрировали фокус внимания на поверхностном белке теневрин-3 (Tenm-3),входящем в более обширное семейство белков, которые играют ключевую роль в развитии периферического зрительного анализатора. Затем была проведена генетическая модификация мышей, нацеленная на прекращение выработки Tenm-3 – в результате чего у животных развилось меньше связей между сетчаткой и СХЯ по сравнению с животными с интактным геном, кодирующим белок Tenm-3.

Следует отметить, что по мнению исследователей дальнейший анализ функций белка Tenm-3 вероятно позволит более точно определить механизмы развития бессонницы, но, помимо этого, также дальнейшие исследования позволят сделать шаг вперёд в более эффективной компенсации jet-lag синдрома.

Автор дайджеста: Головатюк Андрей Олегович