Дайджесты по гиперсомниям

Frederick Vinckenbosch, Gert Jan Lammers, Sebastiaan Overeem, Dan Chen 6, Grace Wang, Lawrence P Carter, Kefei Zhou, Johannes G Ramaekers, Annemiek Vermeeren. Effects of solriamfetol on on-the-road driving in participants with narcolepsy: A randomised crossover trial. Hum Psychopharmacol. 2022 Nov 24;e2858. doi: 10.1002/hup.2858.

Нарколепсия в соответствии с международной классификацией расстройств сна относится к гиперсомниям центрального происхождения. Одной из характерных особенностей нарколепсии является избыточная дневная сонливость, сопровождающаяся снижением уровня внимания, а также императивными засыпаниями. Эта симптоматика является весомым фактором риска как ошибок, совершаемых на рабочем месте, так и повышенной вероятности попадания в ДТП. Во врачебном обществе неоднократно велись споры о том, стоит ли пациентам с нарколепсией доверять вождение автомобиля.

Этиотропного лечения нарколепсии в настоящее время не существует, однако возможна коррекция симптомов. Одним из методов лечения является воздействие на уровень внимания и сонливости в дневное время путём назначения антидепрессантов. Одним из используемых антидепрессантов является солриамфетол (ингибитор обратного захвата норадреналина и дофамина). Группа F. Vinckenbosch и соавт. провела плацебо-контролируемое исследование, оценивающее уровень внимания за рулём. Проводилось тестирование стандартного отклонения бокового положения* со сравнением  двух групп пациентов в нарколепсией: одна группа получала солриамфетол на протяжении 7 дней, другая группа – плацебо. При этом оценивались два состояния: через 2 часа после приёма антидепрессанта и через 6 часов. Было выявлено, что отклонение от полосы через 2 часа после приёма солриамфетола было статистически значимо ниже, чем в группе плацебо (19,08 см vs. 20,46 см). Однако через 6 часов после приёма солриамфетола разницы между двумя группами не было.

*тест, нацеленный на оценку самостоятельного контроля удержания автомобиля в полосе на протяжении 100 км.

*****

Zhongxia Shen , Yibin Shuai, Shaoqi Mou, Yue Shen, Xinhua Shen, Shengliang Yang. Case report: Cases of narcolepsy misdiagnosed as other psychiatric disorders. Front Psychiatry. 2022; 13: 942839. Published online 2022 Nov 3. doi: 10.3389/fpsyt.2022.942839

Нарколепсия является редким заболеванием, а ввиду высокой коморбидности нарколепсии с депрессивными расстройствами нередко на приёме у врача диагностируется депрессивное расстройство, а симптомы нарколепсии (избыточная дневная сонливость, нарушенный ночной сон) трактуются в рамках депрессии.

В статье Z. Shеn и соавт. были описаны  3 клинических случая, в которых нарколепсия была сначала расценена как расстройство психиатрического спектра, в связи с чем необходимое лечение на протяжении длительного времени не применялось. В первом случае 17-летняя пациентка на протяжении 6 лет предъявляла жалобы на повышенную дневную сонливость, императивные засыпания и связанную с этим сниженную способность к обучению. Также отмечалось постепенное повышение индекса массы тела (ИМТ). Данное состояние было расценено как большое депрессивное расстройство, и на протяжении 6 лет пациентка получала неэффективную терапию. Однако впоследствии она была госпитализирована в сомнологическое отделение, где проведены полисомнография (ПСГ) и множественный тест латентности сна (МТЛС), в результате чего был поставлен диагноз нарколепсии и инициирована терапия модафинилом. На фоне приёма модафинила отмечена положительная динамика в виде снижения сонливости и улучшения способности к обучению.

Во втором клиническом случае у 12-летней девочки на фоне психотравмирующей ситуации развилось головокружение. После разрешения ситуации и стабилизации эмоционального фона пациентка продолжала отмечать головокружения, которые описывала как «тяжесть в голове, тянущая ко сну». Также отмечались инверсия цикла «сон-бодрствование», повышенная потребность в сне, частые императивные засыпания. Периодически отмечались эпизоды катаплексии, которые были ошибочно расценены как эпилептические припадки. После обследования в медицинских центрах, несмотря на отсутствие эпиактивности на ЭЭГ, был поставлен диагноз «нарушение цикла сон-бодрствование, эпилепсия». Проводилась терапия лоразепамом, флуоксетином, оланзапином и топираматом, однако эффекта не наблюдалось. После повторного обращения поставлен диагноз «катаплексия, диссоциативное расстройство», начатая терапия полностью отменена, вместо неё была назначена монотерапия сертралином. Через 2 года в возрасте 14 лет пациентка попала в отделение сомнологии, где после проведения ПСГ и МТЛС поставлен диагноз «нарколепсия 1 типа», назначено лечение модафинилом, серталином и зопиклоном (для восстановления цикла «сон-бодрствование») с положительным эффектом в виде снижения дневной сонливости и снижения выраженности катаплексии.

В третьем случае 18-летняя пациентка предъявляла жалобы на повышенную дневную сонливость, гипнагогические и гипнапомпические галлюцинации и сонный паралич. Данное состояние было расценено как шизофрения, назначена терапия антипсихотиками. После 2 лет безуспешного лечения пациентка обратилась в отделение сомнологии, где после проведения ПСГ и МТЛС поставлен диагноз нарколепсии и начата терапия модафинилом и бупропионом с положительным эффектом.

Нарколепсию нередко путают с другими – чаще психиатрическими – заболеваниями, в связи с чем существует необходимость повышения осведомлённости об этом заболевании как специалистов разного профиля, так и людей, не работающих в области медицины.

*****

Wesley Rajaleelan, Tumul Chowdhury, Rebecca Moga, Carla Todaro, Gelareh Zadeh, Justin Wang, Mandeep Singh. Perioperative Considerations in a Patient with Kleine–Levin Syndrome Undergoing a Neurosurgical Procedure under General Anesthesia. Asian J Neurosurg. 2022 Sep; 17(3): 480–484. Published online 2022 Oct 7. doi: 10.1055/s-0042-1756624

Синдром Клейне-Левина является редким неврологическим расстройством из группы гиперсомний центрального происхождения. Это заболевание характеризуется повторяющимися эпизодами гиперсомнии с продолжительностью сна до 20 часов в сутки, сопровождающимися гиперфагией, галлюцинациями, дереализацией, дезориентацией и гиперсексуальностью. Ввиду того, что синдром Клейне-Левина является редким заболеванием, не существует рекомендаций по пре-, интра- и постоперационному ведению таких пациентов. Известно, что общая анестезия у них связана с осложнениями в постоперационном периоде, в частности, с обострением симптоматики и с делирием.

W. Rajaleelan и соавт. описали клинический случай 27-летней женщины с синдромом Клейне-Левина, которой было необходимо оперативное вмешательство по поводу шванномы тройничного нерва. В момент поступления в клинику у пациентки не отмечалось симптомов, характерных для синдрома Клейне-Левина. Общий балл по Эпвортской шкале сонливости (ЭШС) составил 3 (оценка в 10 и выше баллов считается проявлением избыточной дневной сонливости). Пациентка получала постоянную терапию: лисдексамфетамин, оксикодон (ситуативно), габапентин и миртазапин. Было принято решение о продолжении лечения вплоть до дня оперативного вмешательства. В интраоперационном периоде для седации использовались фентанил в дозировке 2 мкг/кг, пропофол (2,5 мг/кг) и ремифентанил (1 мкг/кг). Миорелаксация проводилась с помощью рокурония в дозировке 0,9 мг/кг. Общее время оперативного вмешательства составило 7 часов. В постоперационном периоде пациентка сразу возобновила приём лисдексамфетамина. В течение 4 недель после оперативного вмешательства возобновления симптомов синдрома Клейне-Левина не наблюдалось.

(Автор обзора А.О. Головатюк)

Régis Lopez, Lucie Barateau, Anna Laura Rassu, Elisa Evangelista, Sofiene Chenini, Sabine Scholz, Isabelle Jaussent, Yves Dauvilliers. Rapid eye movement sleep duration during the multiple sleep latency test to diagnose hypocretin-deficient narcolepsy. Sleep. 2022 Oct 12;zsac247. doi: 10.1093/sleep/zsac247

Известно, что ключевым звеном в патогенезе развития нарколепсии является снижение уровня гипокретина в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Гипокретин выделяется популяцией клеток в латеральных ядрах гипоталамуса и посредством воздействия на другие нейромедиаторные системы (ГАМК-ергическую, норадренергическую, гистаминергическую) оказывает активирующее влияние на центральную нервную систему и поддерживает достаточный уровень бодрствования. При его дефиците возникают характерные для нарколепсии симптомы: избыточная дневная сонливость, нарушенный ночной сон. При оценке нейрофизиологических показателей при нарколепсии во время множественного теста латенции ко сну (МТЛС) выявляется раннее наступление фазы быстрого сна (ФБС) при средней латенции ко сну меньше 8 минут.

Сейчас в мировой практике не существует единого валидизированного метода оценки уровня гипокретина в ЦСЖ, а анализ ЦСЖ для оценки уровня гипокретина не всегда представляется возможным, в связи с чем могут возникать сложности при диагностике нарколепсии. R. Lopes и соавт. в своём исследовании провели оценку корреляции между латенцией ФБС во время МТЛС и уровнем гипокретина у пациентов с нарколепсией и у пациентов с гиперсомнией. Всего в анализ было включено 374 пациента, из них у 224 стоял диагноз нарколепсии. В результате исследования было выявлено, что при применении международных критериев оценки МТЛС у пациентов с нарколепсией чувствительность и специфичность выявления дефицита гипокретина по нейрофизиологическим параметрам составляли 87% и 69% соответственно. При наличии катаплексии показатели чувствительности и специфичности составляли уже 81% и 99% соответственно. При длительности ФБС >4,1 минуты в группе пациентов с гиперсомниями другой этиологии также выявлялось снижение уровня гипокретина в ЦСЖ (чувствительность 87%, специфичность 86%), а в группе пациентов с нарколепсией при длительности ФБС >5,7 минут чаще выявлялась недостаточность гипокретина (чувствительность 77%, специфичность 82%).

Авторы предлагают использовать новый подход к оценке недостаточности гипокретина, основываясь на нейрофизиологических показателях, оцениваемых у пациентов с нарколепсией и другими гиперсомниями. Однако для признания этого метода необходимы дальнейшие исследования.

*****

Matti Järvelä, Janne Kananen, Vesa Korhonen, Niko Huotari, Hanna Ansakorpi, Vesa Kiviniemi . Increased very low frequency pulsations and decreased cardiorespiratory pulsations suggest altered brain clearance in narcolepsy. Commun Med (Lond). 2022 Sep 30;2:122. doi: 10.1038/s43856-022-00187-4.

Поскольку функционирование гипокретинергических клеток тесно связано с полноценным функционированием норадренергической группы клеток, при нарколепсии наблюдает нарушение как в первой, так и во второй нейромедиаторных системах. Сегодня считается, что при пульсации стимулируется внутричерепной поток спинномозговой жидкости, связанный с переносом метаболитов как в центральную нервную систему, так и из неё, и тем самым поддерживающий гомеостаз. Этот поток наиболее интенсивен в ночное время и снижается в дневное время, в частности под влиянием норадреналина.

М. Järvelä и соавт. в своём исследовании поставили задачу сравнить циркуляцию цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) в центральной нервной системе в двух группах людей: пациентов с нарколепсией и относительно здоровых добровольцев. В каждой группе было 23 участника,  оценка циркуляции ЦСЖ проводилась с помощью сверхбыстрой функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ). Исследователи выявили сниженный уровень циркуляции ЦСЖ у пациентов с нарколепсией как во время бодрствования, так и в ночное время.

Данные исследования говорят о том, что во время сна работа глимфатической системы у пациентов с нарколепсией нарушена, а метаболиты выводятся менее эффективно,  чем у относительно здоровых добровольцев.

*****

Richard Bogan, Michael J Thorpy, John W Winkelman, Jordan Dubow, Jennifer Gudeman, David Seiden. Randomized, crossover, open-label study of the relative bioavailability and safety of FT218, a once-nightly sodium oxybate formulation: Phase 1 study in healthy volunteers. Sleep Med. 2022 Sep 21;100:442-447. doi: 10.1016/j.sleep.2022.09.011.

Одним из подходов к лечению нарколепсии является применение оксибутирата натрия в ночное время для снижения выраженности нарушений ночного сна. Однако при применении оксибутирата натрия многие пациенты сталкиваются с непреодолимым дискомфортом, поскольку в течение ночи введение оксибутирата натрия необходимо проводить дважды: после отхода ко сну и через 2,5-4 часа после засыпания. Такой график введения связан с коротким периодом полураспада оксибутирата натрия.

R. Bogan и соавт. разработан аналог оксибутирата натрия с повышенным периодом полураспада. Исследование является 1 фазой испытания препарата на здоровых добровольцах. Название препарата зашифровано как FT Проводилось сравнительное исследование образцов крови с оценкой уровня гамма-гидроксибутирата непосредственно перед введением и через 14 часов после введения препарата. FT218 вводился однократно в дозировке 6 граммов, оксибутрат натрия вводился дважды в дозировке 3 грамма на одно введение с разницей между двумя введениями в 4 часа.

В исследовании не было выявлено значительной разницы  концентрации гамма-гидроксибутирата в крови исследуемых, а частота побочных эффектов FT218 по тяжести и частоте была сравнима с классическим двукратным введением натрия оксибутирата. Данные исследования позволяют проводить дальнейшие испытания препарата для выведения его на фармакологический рынок.

*****

Yang Yang, Jun Zhang, Fang Han, Fulong Xiao. Not Only Excessive Daytime Sleepiness but Also Depression Symptoms, Chronological Age and Onset-Age Were Associated with Impulsivity in Narcolepsy Type 1 Patients. Nat Sci Sleep. 2022 Oct 17;14:1857-1866. doi: 10.2147/NSS.S377372.

У пациентов с нарколепсией нередко возникают проблемы с концентрацией внимания на определённых предметах. Возникает это не только в силу избыточной сонливости, но ещё и из-за таких нередко сопутствующих состояний, как депрессия и расстройства эмоционального круга.

Y. Yang и соавт. оценивали степень импульсивности у пациентов с нарколепсией, а также оценивали взаимосвязь указанных нарушений и возраста на момент обследования, возраста начала заболевания и степени выраженности депрессивных симптомов. Как показали исследователи, импульсивность была тем выше, чем выше был балл по Эпвортской шкале сонливости, уровень депрессии и возраст начала заболевания. При этом выраженность моторной импульсивности была выше у людей, у которых возраст начала заболевания был более ранним.

(Автор обзора А.О. Головатюк)

Francisco J Martinez-Orozco, Miguel Fernandez-Arquero, Jose L Vicario, Laura Lillo-Triguero, Elena Ameyugo, Rosa Peraita-Adrados. Long-Term Outcome of a Series of Patients With Narcolepsy Type 1 and Comorbidity With Immunopathological and Autoimmune DiseasesJ Clin Med Res. 2022 Aug;14(8):309-314. doi: 10.14740/jocmr4758.

Нарколепсия является заболеванием, относящимся к гиперсомниям центрального происхождения, и характеризуется пентадой симптомов: избыточной дневной сонливостью, нарушением ночного сна, катаплексией, сонным параличом, гипнагогическими и гипнапомпическими галлюцинациями. На данный момент известно, что риск нарколепсии значительно повышается при наличии мутации HLA-DQB*06:02, что вызывает аутоиммунное поражение орексинергических клеток ядер гипоталамуса. В то же время нарколепсия может быть связана и с другими аутоиммунными заболеваниями.

F. Martinez-Orozco и соавт. в своей работе поставили целью оценить степень распространённости аутоиммунных заболеваний у людей с нарколепсией. В исследование было включено 158 человек с нарколепсией 1 типа. У всех, кроме одного, тест на наличие мутации HLA-DQB*06:02 был положительным. В результате исследования у 46 человек были выявлены те или иные аутоиммунные заболевания (аутоиммунный тиреоидит, псориаз, ревматоидный артрит). В относительных величинах ассоциированные аутоиммунные заболевания встречались при нарколепсии у 29% исследованных, что выше, чем в общей популяции.

Распространенность аутоиммунных состояний в данной выборке оказалась высока, что позволяет предположить, что нарколепсия 1 типа может возникать на фоне общей восприимчивости к иммуноопосредованным процессам. Возникновение аутоиммунных заболеваний, в свою очередь, может влиять на развитие других заболеваний, к которым у человека есть генетическая предрасположенность.

*****

Ngo Q., Plante D. T. An Update on the Misuse and Abuse Potential of Pharmacological Treatments for Central Disorders of Hypersomnolence //Current Sleep Medicine Reports. – 2022. – С. 1-13.

В клинической картине центральных гиперсомний на первый план всегда выходит проявление избыточной дневной сонливости. Этот симптом может значительно нарушать качество жизни пациентов и влиять на их дневную активность. На настоящее время все препараты, используемые для коррекции симптомов гиперсомнии, являются препаратами строгой учётности (за исключением питолизана).

Существует ли риск начала злоупотребления стимулирующими препаратами при их назначении пациентам с симптомами гиперсомнии? Q. Ngo и соавт. посвятили этому вопросу свою статью. Выяснилось, что имеющиеся данные доклинического, клинического и постмаркетингового наблюдения пациентами, получающими питолизан, солриамфетол и модафинил, подтверждают очень низкий потенциал злоупотребления. Препараты, которые имеют высокий потенциал неправильного использования, в частности, стимуляторы и оксибат натрия, представляют меньший риск при нарколепсии или идиопатической гиперсомнии. При назначении этих препаратов людям, у которых гиперсомния развивается в качестве сопутствующего симптома психических нарушений, риск злоупотребления повышается.

Таким образом, при назначении стимуляторов людям с нарколепсией и идиопатической гиперсомнией риск возникновения злоупотребления ниже, чем при назначении аналогичных препаратов другим группам пациентов.

*****

Annise Wilson, Deepa Dongarwar, Krystal Carter, Maricarmen Marroquin, Hamisu M Salihu. The association between narcolepsy during pregnancy and maternal-fetal risk factors/outcomes. Sleep Sci. 2022 Jul-Sep;15(3):297-304. doi: 10.5935/1984-0063.20220054.

Нарколепсия чаще всего дебютирует в подростковом возрасте, при этом её проявления могут в значительной степени затронуть повседневную жизнь людей. Разницы в заболеваемости и распространённости нарколепсии среди мужчин и женщин обнаружено не было. Таким образом, при развитии нарколепсии она чаще всего приходится на большую часть репродуктивного возраста людей.

A. Wilson и соавт. в своем исследовании поставили цель изучения наиболее часто встречающихся коморбидных состояний у беременных женщин с нарколепсией. Всего в исследование были включены 7 742 беременные женщины с нарколепсией, из которых у 6 769 была  нарколепсия 1 типа. Было выявлено, что нарколепсия ассоциирована с такими состояниями, как ожирение, гипертония, диабет (в т.ч. гестационный диабет) и гестационная гипертония.

Учитывая эти результаты, авторы исследования предлагают глобальный подход к скринингу на выявление нарколепсии у женщин репродуктивного возраста с уже существующими факторами риска до зачатия, чтобы свести к минимуму осложнения беременности.

*****

Juan Fernando Ortiz, Jennifer M Argudo, Mario Yépez, Juan Andrés Moncayo, Hyder Tamton, Alex S Aguirre, Ghanshyam Patel, Meghdeep Sen, Ayushi Mistry, Ray Yuen, Ahmed Eissa-Garces, Diego Ojeda, Samir Ruxmohan. Neuroimaging in the Rare Sleep Disorder of Kleine-Levin Syndrome: A Systematic Review. Clocks Sleep. 2022 May 31;4(2):287-299. doi: 10.3390/clockssleep4020025

Синдром Клейне-Левина представляет собой центральную гиперсомнию, проявляющуюся рекуррентными эпизодами повышенной потребности в сне (до 22 часов в сутки).  Также эпизоды сопровождаются когнитивными (амнезия на весь период гиперсомнии) и психиатрическими (гиперсексуальность, гиперфагия, апатия, деперсонализация, дереализация) нарушениями.

До сих пор остаётся не до конца ясным, в каких областях мозга в первую очередь происходят изменения, ответственные за эти нарушения. F. Ortiz и соавт. в своём систематическом обзоре попытались ответить на вопрос, где они могут возникать. В конечный обзор было включено 10 исследований, которые оценивали активность мозга по функциональному МРТ (фМРТ), позволяющему выявлять зоны активности головного мозга. В результате анализа выявлено, что изменения активности мозга проявлялись как во время обострения, так и в асимптоматическую стадию заболевания. Так, чаще всего гипоперфузия во время обострения отмечалась в таламической и гипоталамической областях. Также в некоторых исследованиях наблюдались изменения активности в лобных, теменных, затылочных областях и в префронтальной коре. При этом во время асимптоматической стадии, напротив, наблюдалась повышенная активность таламической и гипоталамической областей.

(Автор обзора А.О. Головатюк)

Rebecca Evans, Haruhide Kimura, Robert Alexander, Ceri H Davies, Hélène Faessel, Deborah S Hartman, Takashi Ishikawa, Emiliangelo Ratti, Kohei Shimizu, Motohisa Suzuki, Shinichiro Tanaka, Hiroshi Yukitake, Yves Dauvilliers, Emmanuel Mignot. Orexin 2 receptor-selective agonist danavorexton improves narcolepsy phenotype in a mouse model and in human patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Aug 30;119(35):e2207531119. doi: 10.1073/pnas.2207531119. Epub 2022 Aug 22.

Нарколепсия относится к группе гиперсомний центрального происхождения. Данное состояние возникает либо в следствие потери гипоталамусом группы клеток, секретирующих орексин (орексинергических нейронов) из-за их аутоиммунного поражения, либо вследствие нарушения работы рецепторов к орексину. Существует разделение нарколепсии на 2 типа: нарколепсия 1 типа (нарколепсия с катаплексией) и нарколепсия 2 типа (без катаплексии). Классической пентадой симптомов нарколепсии являются непреодолимая дневная сонливость, катаплексия, сонный паралич, гипнагогические и гипнапомпические галлюцинации, фрагментированный сон.

В настоящее время в повседневной практике в качестве симптоматического лечения нарколепсии используется назначение препаратов различного мезанизма действия для купирования избыточной дневной сонливости и катаплексии, однако сертифицированного патогенетического лечения не существует. Разработки в этом направлении не останавливаются. В частности, R. Evans и соавт. В настоящем исследовании описывают действие агониста рецептора орексина-2 данаворекстона. Препарат был опробован на животной модели нарколепсии и на людях и в обоих случаях продемонстрировал положительные результаты. Данаворекстон снижал выраженность дневной сонливости, катаплексии и улучшал качество ночного сна. Данаворекстон является перспективным в отношении выхода на рынок препаратом, нацеленным на патогенетическое лечение нарколепсии 1 и 2 типа.

*****

Julien Hédou, Katie L Cederberg, Aditya Ambati, Ling Lin, Neal Farber, Yves Dauvilliers, Mohammed Quadri, Patrice Bourgin, Guissepe Plazzi, Olivier Andlauer, Seung Chul Hong, Yu-Shu Huang, Smaranda Leu-Semenescu, Isabelle Arnulf, Shahrad Taheri, Emmanuel Mignot. Proteomic Biomarkers of Kleine-Levin Syndrome. Sleep. 2022 Jul 21;zsac097. doi: 10.1093/sleep/zsac097

Синдром Клейне-Левина относится к группе гиперсомний центрального происхождения. Заболевание характеризуется ремиттирующими эпизодами гиперсомнии с продолжительностью сна до 20 часов в сутки, сопровождаемыми нарушениями поведения (расторможенностью сексуального поведения, нарушением пищевого поведения, депрессией); нередки галлюцинации и последующая амнезия всего эпизода обострения заболевания. Диагностика синдрома Клейне-Левина проводится на основании жалоб и анамнеза: эпизоды длятся от 2 дней до 5 недель, за последние 18 месяцев должен быть отмечен как минимум 1 эпизод гиперсомнии, а в межприступном периоде наблюдается нормальное поведение.

Актуальной остаётся тема поиска патогномоничных для синдрома Клейне-Левина биомаркёров, которые могли бы не только точнее определить наличие данного заболевания, но и отдифференцировать данное состояние от заболеваний психиатрического спектра J. Hédou и соавт. в своём новом исследовании постарались выявить характерные для синдрома Клейне-Левина биомаркёры при помощи системы SomaScan. Для этого проводилось исследование спинномозговой жидкости и плазмы крови. В конечный анализ были включены 30 человек с синдромом Клейне-Левина и 1133 относительно здоровых человека в качестве контрольной группы. В результате анализа было выявлено повышение концентрации интерлейкинов 34 и 27, транформирующего фактора роста бета и инсулиноподобного фактора роста 1, в то время как уровни диккопф-4 и фактора Фон Вилленбранда – понижены. Также в ходе анализа были выявлены признаки нарушения функционирования микроглии и проницаемости гематоэнцефалического барьера. В плазме крови было обнаружено повышение концентрации Src-семейства киназ, ответственных за гибель, рост и активацию клеток.

Исследование раскрывает возможность дальнейшего изучения выявленных биомаркёров с целью их использования в качестве дополнительных методов диагностики синдрома Клейне-Левина.

*****

Ryan D Davidson, Kelsey Biddle, Malik Nassan, Thomas E Scammell, Eric S Zhou. The impact of narcolepsy on social relationships in young adults.  J Clin Sleep Med. 2022 Aug 10. doi: 10.5664/jcsm.10212.

Чаще всего нарколепсия дебютирует в подростковом возрасте, который является критическим с точки зрения социального взаимодействия человека с окружающими людьми. Избыточная дневная сонливость и катаплексия могут негативно влиять на социальную жизнь подростков и потребовать дополнительного вмешательства с привлечением психолога. Однако исследований, рассматривающих вопрос социальных проблем людей с нарколепсией, ранее проведено не было.

R. Davidson и соавт. опросили 254 человека с диагнозом нарколепсии в возрасте от 18 до 39 лет. В ходе опроса были рассмотрены такие вопросы, как дружеские, романтические и сексуальные отношения, а также затрагивался вопрос взаимоотношения пациента с представителями медицины. Все опрашиваемые сообщили, что нарколепсия затруднила их социальную жизнь, при этом рассказали о наличии поддержки со стороны друзей и семьи, которая значительно помогла им справиться с проблемами. Все сообщили, что группа поддержки состояла из небольшого числа людей. 80% заявили, что нарколепсия также затрудняет их сексуальную жизнь, и только несколько человек сообщили, что медицинский работник расспрашивал их насчёт сексуальной жизни.

В результате исследования было отмечено, что многие люди с нарколепсией стараются поддерживать романтические и близкие отношения с одним постоянным партнёром, при этом развитие новых отношений представляет для них большую трудность. Многие участники опроса хотели бы, чтобы вопрос сексуальной жизни обсуждался с медицинским работником. Лечение нарколепсии должно предусматривать не только приём лекарств, но и рекомендации по преодолению социальных трудностей.

*****

Jian Xu, Qingyan Liu, Tao Huang, Ruiqiong Zhong, Yuenong Zhang. Stellate ganglion block rectifies excessive daytime sleepiness: a case report. First Published August 19, 2022 Case Report doi: 10.1177/03000605221118681.

В статье J. Xu и соавт описан клинический случай женщины 30-летнего возраста, которая обратилась за помощью в медицинскую организацию с жалобами на общую слабость, повышенную дневную сонливость, слабость и чувство жжения в нижних конечностях, периодически недержание кала и частые позывы к мочеиспусканию. Дневная сонливость сохранялась, несмотря на достаточный ночной сон (более 8 часов каждую ночь). По Эпвортской шкале сонливости (ЭШС) пациентка набрала 19 баллов, что соответствует избыточной дневной сонливости. Пациентка принимала только ориназол (используется для лечения симптомов менопаузы, расстройств пищеварения, легкой тревоги), назначенный ей в другой медицинской организации. В результате обследований пациентке был поставлен диагноз «избыточная дневная сонливость с вегетативными проявлениями».

В качестве тактики лечения были использованы инъекции ропивакаина в шейно-грудной ганглий под УЗИ-контролем. Всего было сделано 8 инъекций. После 1 инъекции отмечался регресс слабости в нижних конечностях, после второй отметился регресс недержания кала, а после третьей инъекции пациентка начала отмечать снижение уровня дневной сонливости. В результате проведённого лечения отмечался стойкий регресс всех жалоб на протяжении как минимум 3 месяцев, в частности жалобы на дневную сонливость. Балл по ЭШС в конце лечения составил 0.

Исследователи предположили, что симптомы, возникшие у пациентки, развились вследствие нарушения работы гипоталамуса, в связи с чем были выполнены блокады шейно-грудного ганглия, направленные на регулировку активности гипоталамуса. Предполагается, что блокады шейно-грудного ганглия могут быть рассмотрены в качестве потенциального метода лечения расстройств сна.

(Автор обзора А.О. Головатюк)

Makoto Honda, Yosuke Shigematsu, Mihoko Shimada, Yoshiko Honda, Katsushi Tokunaga, Taku Miyagawa. Low carnitine palmitoyltransferase1 activity is a risk factor for narcolepsy type 1 and other hypersomnia. Sleep. 2022 Jul 10; 160. doi: 10.1093/sleep/zsac160.

Доказана связь между развитием нарколепсии 1 и 2 типа и генетической мутацией в гене главного комплекса гистосовместимости HLA-DQB1*06:02. Однако данная мутация встречается примерно у 5-36% населения, в то время как симптомы нарколепсии –  только у 1 из 1000 носителей данной мутации. Что касается гиперсомнии, то наличие генетической предрасположенности только предполагается, в единичных случаях находят семейные мутации, ответственные за развитие заболевания.

Однако генетическая предрасположенность хотя и вносит значительный вклад в развитие заболевания, однако является не единственным фактором риска. M. Honda и соавт. в своём исследовании оценили связь между низкой активностью карнитин-пальмитоилтранферазы 1В и развитием нарколепсии 1 типа и других гиперсомний. Фермент карнитин-пальмитоилтрансфераза 1В участвует в преобразовании длинноцепочечных жирных кислот в ацетил-коэнзим А, который участвует в цикле трикарбоновых кислот, и в НАД и ФАД, которые принимают участие в обеспечении баланса заряда между наружной и внутренней поверхностью мембран клеток. В исследовании приняли участие 57 пациентов с нарколепсией 1 типа, 51 пациент с другими гиперсомниями и 61 человек в группе контроля.

В результате исследования было выявлено значительное по сравнению с контрольной группой снижение активности карнитин-пальмитоилтранферазы 1В как в группе пациентов с нарколепсией, так и в группе пациентов с другими гиперсомниями. Данные исследования указывают на нарушение обмена жирных кислот у пациентов с гиперсомниями и открывают новый взгляд на патофизиологию гиперсомний.

*****

Connie L Thomas, Shashaank Vattikuti, David Shaha, J Kent Werner, Shana Hansen, Jacob Collen, Vincent F Capaldi , Scott Williams. Central disorders of hypersomnolence: diagnostic discrepancies between military and civilian sleep centers. J Clin Sleep Med. 2022 Jul 20. doi: 10.5664/jcsm.10144.

Диагностика гиперсомний играет значительную роль не только в улучшении качества жизни человека, но и может оказать значительное влияние с точки зрения социума. При наличии симптомов гиперсомнии повышается риск ошибок на рабочем месте в связи со снижением способности к концентрации внимания, что может иметь значительные последствия в зависимости от рабочего места сотрудника, страдающего гиперсомнией.

С. Thomas и соавт. поставили своей целью оценить разницу в диагностике врачами гиперсомний у гражданского населения и среди людей, несущих военную службу. Для военнослужащих нередки ситуации, когда они вынуждены регулярно ограничивать время своего сна, что ведёт к появлению дневной сонливости. Однако люди данной категории часто скрывают наличие симптомов того или иного заболевания, поскольку их выявление может привести к преждевременному увольнению и потере единственного источника заработка.

В исследовании проводилась ретроспективная оценка частоты диагностики заболеваний из спектра центральных гиперсомний за период в 4 года. Было выявлено, что у гражданского населения по сравнению с военнослужащими врачи в 2 раза чаще диагностировали заболевания, относящиеся к гиперсомниям. Авторы привлекают внимание к этому вопросу, поскольку несвоевременная и неправильная диагностика могут привести как к снижению уровня жизни человека, так и к повышенному количеству ошибок на рабочем месте, что может обернуться катастрофой.

*****

Michel Lecendreux, Giuseppe Plazzi, Yves Dauvilliers, Carol L Rosen, Chad Ruoff, Jed Black, Rupa Parvataneni, Diane Guinta, Y Grace Wang, Emmanuel Mignot. Long-term safety and maintenance of efficacy of sodium oxybate in the treatment of narcolepsy with cataplexy in pediatric patients. J Clin Sleep Med. 2022 Jun 11. doi: 10.5664/jcsm.10090.

Нарколепсия является заболеванием из группы гиперсомний. Пик заболеваемости приходится на подростковый возраст, дебют заболевания может наступить в любом возрасте, в частности у 10-15% пациентов нарколепсия начинается в возрасте до 10 лет. Характерным проявлением этого заболевания являются повышенная дневная сонливость, а для нарколепсии 1 типа также характерны приступы катаплексии (потери тонуса мышц во время сильной эмоциональной реакции).

Для контроля данных симптомов используется препарат оксибутират натрия. Он продемонстрировал свою эффективность в отношении дневной сонливости и частоты приступов катаплексии у взрослых при долговременном использовании, оставаясь при этом относительно безопасным. Однако эти показатели не оценивались при использовании оксибутирата натрия у детей. M. Lecendreux и соавт. попытались оценить эффективность и безопасность оксибутирата натрия у детей при долговременном использовании (как минимум 47 недель). В качестве маркёра положительного действия препарата оценивались такие показатели, как среднее количество атак катаплексии в неделю, дни без катаплексии и оценка по Эпвортской шкале сонливости для детей и подростков. В качестве маркёров безопасности препарата оценивались уровни депрессии, тревоги, наличие суицидальных мыслей, полисомнографические показатели.

В результате исследования была выявлена эффективность препарата при долговременном использовании, при этом нежелательных побочных эффектов при приёме препарата не наблюдалось. Профиль эффективности и безопасности приёма этого препарата соответствовал таковому у людей старшего возраста.

*****

Mengke Zhao, Baokun Zhang, Jiyou Tang, Xiao Zhang. The Impact of Sleep Pattern in School/Work Performance During the COVID-19 Home Quarantine in Patients With Narcolepsy. Front Neurol. 2022 Jul 1;13:849804. doi: 10.3389/fneur.2022.849804.

С началом пандемии были наложены многие ограничения, в том числе ограничения по посещению людных мест, включая учебные заведения. Многие школьники испытывали трудности при адаптации к новому графику. Однако для некоторых учеников переход к дистанционной форме обучения являлся положительным моментом.

В частости, M. Zhao и соавт. провели опрос среди учащихся школ и других учебных заведений, целью которого была оценка самочувствия и академической успеваемости у людей с нарколепсией 1 и 2 типов. Оценивались параметры успеваемости по изучаемой программе, дневного функционирования, клинические симптомы заболевания, настроение, необходимость в лекарственных средствах. Опрос проводился дважды: во время начала карантина и через год после обучения в дистанционном формате. Было выявлено повышение успеваемости среди людей с нарколепсией, а также улучшение их общего самочувствия за счёт более позднего подъёма, увеличения времени сна, снижения уровня тревоги и улучшения качества сна.

В исследовании обращается внимание на необходимость разработки индивидуального расписания для пациентов с нарколепсией в качестве дополнения к лекарственным препаратам.

(Автор обзора Головатюк А.О.)

Anne-Laure Dubessy, Sophie Tezenas du Montcel, Frederique Viala, Rana Assouad, Michel Tiberge, Caroline Papeix, Catherine Lubetzki, Michel Clanet, Isabelle Arnulf, Bruno Stankoff. Association of Central Hypersomnia and Fatigue in Patients With Multiple Sclerosis: A Polysomnographic Study. Neurology. 2021 Jul 6;97(1):e23-e33. doi: 10.1212/WNL.0000000000012120. Epub 2021 Apr 30

Классификация гиперсомний центрального происхождения содержит гиперсомнии, которые могут возникать в качестве сопутствующего синдрома при другом соматическом заболевании. Истинная их распространённость остаётся неизвестной, однако количество пациентов с гиперсомниями, связанными с соматическим расстройством, больше, чем людей с синдромом Клейне-Левина (1-2 больных на 1 миллион человек), нарколепсией 1 и 2 типов (1 человек на 10.000 населения) и идиопатических гиперсомний (1 на 30.000 – 50.000 человек). Данный вид гиперсомний может возникать как вследствие тяжёлых соматических заболеваний (например, онкологических заболеваний), так и вследствие дегенеративных и демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), среди которых наибольшую распространённость имеет рассеянный склероз.

Dubessy  и соавт. в своём исследовании попытались оценить распространённость гиперсомнии при рассеянном склерозе у 44 пациентов с этим диагнозом. Пациенты были разделены на 3 группы: с повышенной утомляемостью и сонливостью (19 человек), с повышенной утомляемостью без сонливости (15 человек) и те, кто не испытывал ни один из выше указанных симптомов (10 человек). Всем пациентам проводилась полисомнография (ПСГ) и множественный тест латенции сна (МТЛС). При сравнительной оценке выраженность апноэ сна, периодических движений конечностей и синдрома беспокойных ног в группах не отличались, что позволило исключить влияние на гиперсомнию нарушенного сна. Признаки гиперсомнии были обнаружены у 10 пациентов из первой группы (причём у 2 из них были выявлены признаки нарколепсии 2 типа), у 2 пациентов из второй группы и у 3 пациентов из третьей группы. Авторы приходят к выводу, что, поскольку гиперсомния является довольно частым симптомом демиелинизирующего заболевания ЦНС, таким пациентам необходимо выполнение ПСГ и МТЛС для выявления у них гиперсомнии и её коррекции для улучшения качества жизни.

*****

Spoorthi Jagadish, Wolfgang Singer, Suresh Kotagal. Autonomic dysfunction in childhood hypersomnia disorders. Sleep Med. 2021 Feb;78:43-48. doi: 10.1016/j.sleep.2020.11.040.

Непереносимость ортостаза (НО) является распространенным проявлением вегетативной дисфункции. Она характеризуется головокружением и учащенным сердцебиением в вертикальном положении с облегчением в положении на спине. Другие симптомы, которые могут сопровождать НО, включают головную боль, усталость, тошноту и боль в животе. Симптомы ортостаза снижают качество жизни, при этом они могут сопровождать множество заболеваний, в том числе могут проявляться у людей с гиперсомниями центрального происхождения.

S. Jagadish и соавт. в своей статье попытались оценить распространённость симптомов НО у детей, не достигших 18-летнего возраста, с доказанной гиперсомнией. Всего было обследовано 89 детей, среди них у 46 был диагноз нарколепсии 1 типа, у 17 – нарколепсии 2 типа, у 18 – идиопатической гиперсомнии, у 1 – синдрома Клейне-Левина и у 7 –  гиперсомнии в рамках соматического заболевания. У 33 из 89 детей были обнаружены симптомы НО, при этом девочек в группе детей с НО оказалось в 2 раза больше, чем мальчиков, в то время как в группе без НО было в 2 раза больше мальчиков. У детей с НО встречались следующие симптомы: головокружение – у 25 из 33, учащенное сердцебиение – у 6 из 33, тошнота и рвота – у 4 из 33, повышенная утомляемость – у 25 из 33, головная боль – у 15 из 33 и запор – у 3 из 33.

Из исследования следует, что у детей с гиперсомниями симптомы НО встречаются примерно в трети всех случаев. Такие состояния требуют дополнительной коррекции со стороны лечащего врача.

*****

Michael Hamper, Paolo Cassano, Jay Lombard. Treatment of Kleine-Levin Syndrome With Intranasal Photobiomodulation and Methylene Blue. Cureus. 2021 Oct; 13(10): e18596. doi: 10.7759/cureus.18596

Ещё одним расстройством, относящимся к гиперсомниям центрального происхождения, является синдром Клейне-Левина, который характеризуется периодически возникающими эпизодами гиперсомнии с продолжительностью сна до 20 часов в сутки, средней продолжительностью эпизода от 7 до 13 суток и сопутствующими поведенческими и когнитивными нарушениями (гиперфагией, гиперсексуальностью, амнезией всего эпизода обострения). Чаще данное состояние встречается у мужчин (68-78%), пик заболеваемости приходится на 15-летний возраст, а провоцирующим фактором у 72% пациентов является инфекционное заболевание.

Синдром Клейне-Левина на данный момент является трудноконтролируемым заболеванием. M.Hamper и соавт. в своей работе описывают клинический случай пациента с синдромом Клейне-Левина. У этого пациента первые симптомы начались в 15-летнем возрасте и были спровоцированы острым респираторным вирусным заболеванием. Проявлялось заболевание прежде всего гиперсомнией, повышенной раздражительностью, апатией, дереализацией и вербальной агрессией. Первый эпизод регрессировал самостоятельно через 10 дней после его начала. Второй эпизод у пациента возник в 18-летнем возрасте, и провоцирующим фактором вновь послужила респираторная инфекция. Особенностью второго эпизода являлась его продолжительность: нарушения цикла сон-бодрствование с сопутствующими поведенческими и психическими расстройствами продолжались 6 месяцев. Родители пациента согласились на применение метода, не зарегистрированного для лечения синдрома Клейне-Левина: интраназальной фотобиостимуляции красным цветом с длиной волны 633 нанометра каждый вечер на протяжении 25 минут с предварительным пероральным применением метиленового синего в дозе 10 мг. Через неделю после инициации данной терапии пациент и родители отметили значительное снижение выраженности гиперсомнии и поведенческих расстройств, через 1 месяц – практически полный регресс обострения.

Таким образом, интраназальная фотобиостимуляция с предварительным пероральным приёмом 10 мг метиленового синего может быть новым подходом к лечению обострения синдрома Клейне-Левина.

*****

Lena Xiao, Anna Chen, Arpita Parmar, Lucy Frankel, Alene Toulany, Brian J Murray, Indra Narang. Narcolepsy Treatment: Voices of Adolescents. Behav Sleep Med. Mar-Apr 2022;20(2):260-268. doi: 10.1080/15402002.2021.1916496. Epub 2021 Apr 20.

Нарколепсия является заболеванием из группы гиперсомний центрального происхождения, являющимся следствием  недостаточности орексинергической системы мозга. В данный момент распространённость нарколепсии составляет около 25-50 человек на 100 000 населения, при этом различий в распространённости среди мужчин и женщин не наблюдается. Проблемами пациентов с нарколепсией являются субъективная оценка эффективности лечения и ожидания, связанные с психосоциальной поддержкой.

Эти вопросы были освещены в статье L. Xiao и соавт. Исследователи опросили 18 подростков с нарколепсией (возрастной диапазон от 10 до17 лет, средний возраст 14,4 ± 2,0 года, 72% мужчин, у 56% наблюдались симптомы катаплексии). Опрос выявил 4 важные темы, касающиеся терапевтических вмешательств, необходимых пациентам с нарколепсией. Во-первых, участники указали, что фармакотерапия не полностью облегчала симптомы, связанные с нарколепсией, и являлась умеренно эффективной. Во-вторых, хотя лекарства являются первой линией лечения нарколепсии, многие участники сообщили о разочаровании в связи с зависимостью от лекарств и побочными эффектами, связанными с их приёмом. В-третьих, пациенты часто отмечали, что нефармакологические стратегии, включающие запланированный дневной сон и физические упражнения, были разработаны пациентами самостоятельно. Им хотелось бы узнать о нефармакологических методах лечения больше, но сделать это не представлялось возможным. Наконец, подростки хотели бы получить больше психосоциальной поддержки для устранения последствий нарколепсии для психического здоровья.

Это исследование позволяет по-новому взглянуть на проблематику нарколепсии: проводился не статистический анализ эффективности терапии по объективным показателям ПСГ, МТЛС и шкал, а прямой опрос, затрагивающий ожидания от терапии и пожелания пациентов.

(Автор обзора А.О. Головатюк)

Aya Imanishi, Yuki Omori, Hideaki Ishido, Yohei Sagawa, GoEun Han, Kazuo Mishima, Takashi Kanbayashi, Hideaki Kondo. Aripiprazole as a new treatment for the prolonged nocturnal sleep of patient with idiopathic hypersomnia. Psychiatry Clin Neurosci. 2021 Oct;75(10):320-322. doi: 10.1111/pcn.13290. Epub 2021 Aug 25.

Идиопатическая гиперсомния является одним из самых редких заболеваний из группы гиперсомний центрального происхождения. Распространённость её составляет от 20 до 50 случаев на 1 миллион человек. Это заболевание характеризуется сном продолжительностью более 660 минут в сутки,  также могут наблюдаться такие явления, как сонное опьянение и повышенная дневная сонливость. Сегодня существуют методы симптоматического лечения проявлений этого заболевания. В частности, нередко для коррекции дневной сонливости применяется модафинил и другие препараты из группы амфетаминов, поскольку они продемонстрировали свою краткосрочную эффективность в уменьшении дневной сонливости у пациентов с нарколепсией. Однако другое проявление идиопатической гиперсомнии, продолжительность ночного сна, чаще всего остаётся без внимания.

Imanishi и соавт. описали опыт применения арипипразола (препарат из класса атипичных антипсихотиков) у пациента с идиопатической гиперсомнией, основным проявлением заболевания у которого являлось увеличение времени ночного сна до 12 часов. При этом по данным Эпвортской шкалы сонливости пациент набрал 7 баллов, что ниже порогового критерия повышенной дневной сонливости (11 баллов). В результате приёма 1 мг арипипразола отмечалось значительное снижение продолжительности ночного сна (с 12 часов до 9 часов за ночь), при этом время начала сна не сдвигалось, а уровень дневной активности стал выше, чем был до инициации терапии арипипразолом. Такой эффект арипипразола авторы связали с тем, что он является частичным агонистом дофамина и способен активировать дофаминергическую систему при низком содержании дофамина в центральной нервной системе (ЦНС). Нужны дальнейшие исследования для доказательства эффективности арипипразола в отношении продолжительности ночного сна у пациентов с идиопатической гиперсомнией.

*****

Riya Madan, Jennifer Pitts, Marc C Patterson, Robin Lloyd, Gesina Keating, Suresh Kotagal. Secondary Narcolepsy in Children. J Child Neurol. 2021 Feb;36(2):123-127. doi: 10.1177/0883073820954617

Нарколепсия является заболеванием из группы центральных гиперсомний, в основе которого лежит поражение гипокретинергических нейронов в гипоталамусе вследствие аутоимунного процесса в ЦНС. При этом у пациентов с нарколепсией наиболее часто обнаруживается мутация HLA-DQB06*02, вследствие которой происходит связывание главного комплекса гистосовместимости с гипокретинергическими нейронами с последующим привлечением к ним иммунных клеток и гибели гипокретинергических нейронов в результате аутоиммунной атаки.

Нарколепсия чаще всего является первичным заболеванием. Ранее предпринимались попытки выявления нарколепсии в качестве симптома другого заболевания. Например, А. Weil и соавт. в 2018 году провели ретроспективный метаанализ литературы, за основу были взяты 13 статей с описанием 25 клинических случаев. Однако в этой работе описывались только случаи нарколепсии при новообразованиях в гипоталамусе.

R. Madan и соавт. описали случаи вторичной нарколепсии у 10 детей, у которых данное состояние развивалось по разным причинам. У 2 детей нарколепсия являлась следствием травмы головного мозга, у 5 – следствием первичной опухоли головного мозга, у 3 – следствием нейродегенеративного заболевания (болезни Нимана-Пика, тип С). Нарколепсия 1 типа развилась у 6 из 10 пациентов, у остальных детей наблюдались признаки нарколепсии 2 типа. В настоящее время в этой работе представлено наибольшее количество случаев вторичной нарколепсии.

*****

Soheil Mohammadi, Fatemeh Moosaie, Amene Saghazadeh, Maryam Mahmoudi, Nima Rezaei. Metabolic profile in patients with narcolepsy: a systematic review and meta-analysis. Sleep Med. 2021 May;81:268-284. doi: 10.1016/j.sleep.2021.02.040.

Вследствие потери орексина у человека развиваются симптомы нарколепсии, среди которых можно выделить классическую пентаду: повышенную дневную сонливость, нарушенный ночной сон, гипнагогические и гипнапомпические галлюцинации, сонный паралич и катаплексию. Однако функции гипокретина в ЦНС не ограничиваются регуляцией цикла сон-бодрствование. Он также участвует в других процессах, таких как питание, о чём явно свидетельствует само название орексина, данное ему в 1998 году в результате обнаружения влияния данного пептида на аппетит (ορεξις –  греч. аппетит).

S. Mohammadi и соавт. провели обширный метаанализ литературы, включающий в себя данные о наиболее частой коморбидности при нарколепсии. В итоговый список анализируемой литературы вошли 48 источников. Результатом анализа стало закономерное выявление статистически значимого повышения индекса массы тела, увеличения обхвата кисти, частоты ожирения, сахарного диабета (как первого, так и второго типа) и артериальной гипертонии, а также более значительная дислипидемия и повышение уровня инсулина в плазме крови у пациентов с накролепсией 1 и 2 типов в сравнении с общей популяцией.

Данные этого исследования позволяют судить о необходимости ранней диагностики метаболических нарушений и заболеваний, связанный с кардиоваскулярным риском, у пациентов с нарколепсией для обеспечения как качественного уровня жизни, так и увеличения её продолжительности. В настоящее время представленный метаанализ является самым крупным по коморбидности при нарколепсии.

*****

Samson G Khachatryan, Alejandra C Lastra, Lusine V Vardanyan, Laura G Khachatryan, Hrayr P Attarian. Kleine-Levin syndrome related to pregnancy: a case report. J Clin Sleep Med. 2021 Nov 1;17(11):2325-2327. doi: 10.5664/jcsm.9482.

Синдром Клейне-Левина является редким заболеванием из числа гиперсомний центрального генеза. Его распространённость составляет от 1 до 5 случаев на 1 миллион человек. Выделяют два типа синдрома Клейне-Левина: возбудимый, характеризующийся инсомнией, гиперфагией, тревогой, расторможенностью сексуального поведения, компульсивностью, и тормозящий, для которого характерны сонливость, апатия, анорексия, брадифрения, депрессия. Этиология данного состояния остаётся не до конца ясной. Некоторые авторы пытались связать развитие синдрома с чрезмерной активностью ГАМК-эргической системы, а в одном из недавних исследований были обнаружены антитела к N-метил-D-аспартат-глутаминовым рецепторам (анти-NMDA).

Также не до конца ясным остаётся вопрос, что может являться провоцирующим фактором развития синдрома Клейне-Левина. Описано возникновение данного состояния после инфекции, воздействия токсического фактора, травмы головного мозга, менархе, депривации сна. В своей публикации S. Khachatryan и соавт. описали клинический случай возникновения синдрома Клейне-Левина у женщины репродуктивного возраста на фоне беременности. Приступы гиперсомнии повторялись у женщины во время беременности ежемесячно, однако после родоразрешения эпизоды гиперсомнии полностью регрессировали. Данная работа является первым описанием синдрома Клейне-Левина на фоне беременности.

(Автор обзора А.О. Головатюк)

Tomoko U., Daisuke M., Daisuke S., Takashi K., Katsunori F. Two cases of Kleine-Levin syndrome with good responses to lithium treatment at low serum levels. Pediatr Int. 2022 Jan;64(1):e15103. doi: 10.1111/ped.15103.

Синдром Клейне-Левина относится к группе гиперсомний центрального происхождения. На данный момент известно, что это редкое расстройство, характеризующееся периодически возникающими эпизодами гиперсомнии (продолжительность сна составляет до 20 часов в сутки) со средней длительностью от 7 до 13 суток, с сопутствующими поведенческими и когнитивными нарушениями (гиперфагия, гиперсексуальность, амнезия на весь эпизод обострения). Распространённость данного состояния среди населения составляет около 1-2 случаев на 1 миллион человек, чаще оно бывает у мужчин (68-78%), пик заболеваемости приходится на 15-летний возраст, а провоцирующим фактором у 72% пациентов является инфекция.

Эффективного лечения этого состояния на современном этапе развития сомнологии достичь не удалось. Осуществлялись попытки назначения пациентам с синдромом Клейне-Левина психостимуляторов, нейролептиков и даже внутривенных инъекций метилпреднизолона в момент приступа, однако существенной динамики состояния получить не удавалось.

U. Tomoko и соавт. опубликовали статью с описанием двух случаев синдрома Клейне-Левина с попыткой применения препаратов лития на постоянной основе под контролем содержания лития в плазме крови. В результате назначения препаратов лития у одного из пациентов удалось достичь стойкой ремиссии с отсутствием повторения эпизодов гиперсомнии, у второго пациента отмечалось значительное снижение количества и частоты приступов. Данные исследования позволяют предварительно судить об эффективности применения препаратов лития у пациентов с синдромом Клейне-Левина, однако необходимы дальнейшие исследования на более крупных когортах добровольцев для более точной оценки эффективности применения данного лекарственного метода лечения.

*****

Tatsuhiko F., Kentaro R., Koichiro F., Hiromichi S., Kei M., Norio O., Yoshihiro B., Norihito T., Tetsuji K., Yoshihide T., Yasumi K., Motoo I., Yoichi N., Mariko Y., Yuji S., Katsunori S., Takashi I., Hiroshi Y., Mitsuhiro I., Kazunobu A., Takahiro M.. Discovery of TAK-925 as a Potent, Selective, and Brain-Penetrant Orexin 2 Receptor Agonist. ACS Med Chem Lett. 2022 Feb 4;13(3):457-462. doi: 10.1021/acsmedchemlett.1c00626.

Известно, что орексин-А и орексин-В являются нейропептидами, вырабатывающимися в небольшой клеточной популяции в латеральном гипоталамусе. Эти нейропептиды играют одну из ключевых ролей в регуляции цикла сон-бодрствование и обеспечивают достаточный уровень бодрствования у млекопитающих, стимулируя орексиновые рецепторы в центральной нервной системе (ЦНС). При снижении концентрации орексина в ЦНС развиваются симптомы, характерные для нарколепсии: избыточная дневная сонливость, катаплексия, раннее наступление фазы быстрого движения глаз, нарушенный ночной сон, сонный паралич, гипнагогические и гипнопомпические галлюцинации.

На сегодняшний день существуют лишь симптоматические методы лечения пациентов с нарколепсией, которые могут облегчать течение заболевания, однако достичь стойкой ремиссии удаётся далеко не всегда. Одним из наиболее привлекательных объектов для лечения нарколепсии на данный момент являются орексиновые рецепторы. Ранее предпринимались попытки создания такого агониста орексинергических рецепторов, которые могли бы проникать через гематоэнцефалический барьер, однако вследствие высокой молекулярной массы некоторые из них (YNT-185) не оправдали ожидания исследователей.

F. Tatsuhiko и соавт. разработали непептидный агонист орексиновых рецепторов TAK-925, однако на данный момент его эффективность и безопасность удалось оценить только на модели нарколепсии на мышах. В исследовании проводилась подкожная инъекция данного агониста в дозировке 3 мг/кг массы тела, при этом наблюдалось значительное повышение уровня активности дневного бодрствования в течение 3 часов после инъекции. Также наблюдалось повышение содержания TAK-925 в цереброспинальной жидкости. Данная молекула открывает новые потенциальные возможности лечения нарколепсии, однако её безопасность и эффективность следует ещё оценить на человеке.

*****

Wenz Е., Tafti М., Bassetti С. LMOD3 gene variant in familial periodic hypersomnolence. Sleep Med. 2022 Feb 28;91:105-108. doi: 10.1016/j.sleep.2022.02.019.

Чаще всего синдром Клейне-Левина развивается спорадически, однако бывают семейные случаи реккурентной гиперсомнии с когнитивными и поведенческими нарушениями. На сегодняшний день вопрос о наличии специфического гена, характерного для синдрома Клейне-Левина, остаётся предметом оживлённых дискуссий.

C. Bassetti и соавт. описали случай развития синдрома Клейне-Левина, возникшего на фоне инфекционного процесса, у молодой женщины с симптомами заболевания на протяжении как минимум 17 лет. Интересен был семейный анамнез пациентки: по материнской линии у родственников наблюдались нарушения дневного бодрствования вследствие сонливости, а также психические заболевания. Так, у матери с детства наблюдался повышенный уровень дневной сонливости (16 баллов по Эпвортской шкале сонливости) с периодами ухудшения и улучшения состояния. Похожие жалобы наблюдались у дяди и у прабабушки. В связи с характерным семейным анамнезом было проведено генетическое тестирование, и была обнаружена мутация в гене LMOD3, где в 552 кодоне пролин был заменён на гистидин.

Возникло предположение, что наличие данной мутации является патогномичным для семейного варианта синдрома Клейне-Левина. Ген LMOD3 обнаруживается в нейронах гипоталамуса, среднего мозга, ствола мозга и гиппокампа, особенно в клетках, вырабатывающих гипокретин, серотонин, гистамин, дофамин и норадреналин, отвечающих за поддержание цикла сон-бодрствование. Данная работа является подтверждением возможной связи такой мутации с семейной формой синдрома Клейне-Левина.

*****

Zan W., Yu-Heng Z., Shan J., Wei-Min Q., Zhi-Li H., Chang-Rui C. Case Report: Dysfunction of the Paraventricular Hypothalamic Nucleus Area Induces Hypersomnia in Patients. Front Neurosci. 2022 Mar 14;16:830474. doi: 10.3389/fnins.2022.830474.

Гиперсомния проявляется жалобами на повышенную дневную сонливость при достаточно продолжительном ночном сне, что приводит к нарушению дневной активности и снижает качество жизни.   Гиперсомния может является самостоятельным заболеванием (например, идиопатическая гиперсомния), а может быть проявлением другого соматического заболевания  — инсульта, опухоли центральной нервной системы (ЦНС), некоторых демиелинизирующих заболеваний ЦНС из спектра оптикомиелитов. На нейровизуализационной картине при этом ранее не удавалось определить общие черты у пациентов с инсультом, опухолями и демиелинизирующими заболеваниями ЦНС.

W. Zan и соавт поставили задачей своего исследования определение общности нейровизуализационных черт у 3 пациентов с разными заболеваниями: инсультом, заболевание, ассоциированным с анти-миелинолигодендроцит-гликопротеиновыми антителами, заболеванием спектра оптикомиелита. Одним из проявлений заболеваний у всех пациентов была гиперсомния, при этом средняя продолжительность сна составляла около 20 часов в сутки. Для оценки нейровизуализационной картины всем 3 пациентам проводилось МРТ-исследование головного мозга. В результате было выявлено, что у всех пациентов имелось двух- или одностороннее поражение паравентрикулярных гипоталамических ядер (ПВГЯ).

Таким образом, авторы статьи приходят к выводу, что ПВГЯ могут являться новым объектом исследования причин возникновения и патогенеза гиперсомнии, что в дальнейшем может привести к появлению новых методов как симптоматического, так и патогенетического лечения.

(Автор обзора А.О. Головатюк)