Дайджесты по гиперсомниям

Дайджест по гиперсомниям, март 2022

Sun, R. Tisdale, S. Park, S. Ma , J. Heu , M. Haire, G. Allocca, A. Yamanaka, S. Morairty, T. Kilduff. The Development of Sleep/Wake Disruption and Cataplexy as Hypocretin/Orexin Neurons Degenerate in Male vs. Female Orexin/tTA; TetO-DTA Mice. Sleep. 2022 Feb 19; doi: 10.1093/sleep/zsac039.

Нарколепсия является заболеванием из группы гиперсомний центрального происхождения, следствием  недостаточности орексинергической системы мозга. В данный момент распространённость нарколепсии составляет около 25-50 человек на 100 000 населения, при этом различий в распространённости среди мужчин и женщин не наблюдается. Однако остаётся открытым вопрос: существуют ли различия в развитии и течении нарколепсии между мужской и женской половинами пациентов с нарколепсией?

Длительное время для изучения нарколепсии на животной модели использовались только самцы. Y. Sun и соавт. целью своей работы поставили изучение различий в течении нарколепсии между самцами и самками. В своей работе авторы выбрали в качестве объекта для исследования мышей, на орексинергических клетках которых экспрессируется дифтерийный токсин А. В данной животной модели нарколепсии гибель орексинергических клеток  может быть инициирована исключением из диеты мышей доксициклина.

В результате 6-недельного наблюдения после исключения из диеты мышей доксициклина было обнаружено, что у самок по сравнению с самцами в среднем на 1 неделю быстрее развивались симптомы катаплесии, однако разницы в развитии других показателей (уровня бодрствования и внимания, температуры тела, паттернов ЭЭГ-активности) обнаружено не было.  Результаты данного исследования не только наводят на мысли о возможном различии течения нарколепсии у мужчин и женщин среди людей, но и облегчают дальнейшие исследования нарколепсии на животной модели,  позволяя использовать для данной цели не только самцов, но и самок.

*****

Mayà, C. Gaig, À. Iranzo, J. Santamaria. REM sleep latency changes after version 2.1 of the AASM manual for scoring sleep. Sleep Medicine. 2022 Jan 31;90:142-144. doi: 10.1016/j.sleep.2022.01.019.

Сейчас  известно, что одним из наиболее характерных электрофизиологических критериев диагноза нарколепсии является раннее наступление фазы быстрых движений глаз (БДГ) при проведении множественного теста латентности сна (МТЛС), при этом среднее время засыпания должно составлять  не более 8 минут. В 2014 году Американской академией медицины сна руководство для определения стадий и фаз сна было доработано до версии 2.1. В соответствии с данной версией руководства первая эпоха сна с атонией может быть расценена как фаза БДГ при наличии соответствующей картины ЭЭГ, при этом наличие быстрых движений глаз не является обязательным.

G. Mayà и соавт. в своей работе провели сравнительную оценку диагностики раннего наступления фазы БДГ при использовании разных версий руководства (2.0 и 2.1). Для оценки были использованы ранее проведённые МТЛС пациентов с нарколепсией, по результатам которых были зарегистрированы ранние наступления фазы БДГ.

В результате работы было выявлено, что при применении критериев руководства версии 2.1 время наступления фазы БДГ оказалось меньше в 29,1% случаев, при этом более выраженная разница при сравнении применения двух версий руководства была выявлена у женщин. Данное исследование указывает на то, что при применении критериев руководства версии 2.1 следует учитывать укорочение времени наступления фазы БДГ.

*****

Yusuf, T. Tang, М. Karim. The association between diabetes and excessive daytime sleepiness among American adults aged 20-79 years: findings from the 2015-2018 National Health and Nutrition Examination Surveys. Annals of Epidemiology. 2022 Feb 1;68:54-63. doi: 10.1016/j.annepidem.2022.01.002.

В результате многочисленных исследований, оценивающих взаимосвязь развития метаболических и эндокринных расстройств в качестве осложнения хронического недостатка сна, неоднократно было показано, что риск возникновения таких заболеваний, как сахарный диабет 2 типа, выше у людей, ограничивающих время сна. При этом одним из самых распространённых состояний, связанных с недостаточностью сна, является повышенная  дневная сонливость.

Yusuf и соавт поставили своей целью изучение обратной связи: может ли уже существующий сахарный диабет быть ассоциирован с субъективным повышением дневной сонливости? Для анализа было проведено сравнение выраженности дневной сонливости в двух группах людей путём заполнения Эпвортской шкалы дневной сонливости (ЭШДС). В первую группу были включены 895 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, остальные участники  Американской национальной базы данных, включающей 6289 человек, составили контрольную группу.

Было выявлено, что распространённость избыточной дневной сонливости (ЭШДС > 9 баллов) была достоверно выше у людей с сахарным диабетом: 30,6% по сравнению с 26,3% в контроле (1.20; 95%CI:1.06 1.36). Данное исследование указывает на необходимость дальнейших исследования того, могут ли заболевания, риск возникновения которых повышается при недостаточном сне, являться самостоятельной причиной избыточной дневной сонливости.

(Автор обзора Головатюк А.О.)

 

 

Дайджест по гиперсомниям, январь 2022

Strauss, L. Griffon, P. Beers, M. Elbaz, J. Bouziotis, F. Sauvet, M. Chenaoui, D. Léger, P. Peigneux. Order matters: sleep spindles contribute to memory consolidation only when followed by rapid-eye-movement sleep. Sleep. 2022 Jan 17. doi: 10.1093/sleep/zsac022.

Ещё с момента начала изучения электрофизиологической природы сна сонные веретёна были характерной отличительной чертой, позволявшей исследователям дифференцировать 2 стадию медленноволнового сна от других стадий. Однако до сих пор остаётся загадкой, почему возникает этот характерный паттерн поверхностной электрической активности мозга и за что он отвечает. Одним из предположений является то, что сонные веретёна отвечают за процесс консолидации памяти (процесс перехода кратковременной памяти в долговременную).

Данная теория находила подтверждение как в экспериментальной модели сна животных, так и при исследовании нейрофизиологических особенностей сна и памяти у людей. Однако оставалось неясным, почему при таком заболевании, как нарколепсия, даже при хорошей компенсации всех симптомов, некоторые пациенты продолжают отмечать у себя сниженную способность к запоминанию. M. Strauss и соавт. в своём недавнем исследовании продемонстрировали, что имеют значение не только плотность и количество сонных веретён, но и правильная последовательность стадий и фаз сна.

При сохранённой архитектуре сна фазы и стадии сна следуют друг за другом в следующем порядке: сначала фаза медленноволнового сна (последовательно 1, 2 и 3 стадии), затем фаза быстрых движений глаз. При этом во время 2 стадии сна (в частности, вследствие активности мозга, проявляющейся на ЭЭГ сонными веретёнами) происходит воспроизведение существующих воспоминаний, а затем, во время фазы быстрых движений глаз, происходит интеграция этих воспоминаний в существующие синаптические сети.

Как известно, одной из электрофизиологических особенностей сна у людей с нарколепсией является нарушенная последовательность стадий и фаз сна: наиболее часто за первой стадией медленного сна следует не 2 стадия, а фаза быстрых движений глаз. Таким образом нарушается естественная физиологическая архитектура сна, в том числе предусматривающая и последовательный процесс консолидации памяти.

*****

Dauvilliers, I. Arnulf, N. Foldvary-Schaefer, A. Marie Morse, K. Šonka, M. Thorpy, E. Mignot, P. Chandler, R. Parvataneni, J. Black, A. Sterkel, D. Chen, F. Skobieranda, R. K Bogan. Safety and efficacy of lower-sodium oxybate in adults with idiopathic hypersomnia: a phase 3, placebo-controlled, double-blind, randomised withdrawal study. Lancet Neurol. 2022 Jan;21(1):53-65. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00368-9.

Идиопатическая гиперсомния, отсносящаяся к спектру гиперсомний, характеризуется следующими чертами: непреодолимой потребностью во сне в течение дня на протяжении как минимум 3 месяцев; отсутствием катаплексии; при проведении множественного теста латенции сна (МТЛС) не должно быть периодов наступления фазы быстрых движений глаз (или их количество меньше двух); латенция сна во время МТЛС составляет менее 8 минут; продолжительность ночного сна составляет более 660 минут; отсутствует синдром недостаточного сна. При этом дневные засыпания не приносят облегчения симптомов, как при других гиперсомниях (нарколепсия, синдром недостаточного сна и т.д.).

До августа 2021 года эффективной терапии идиопатической гиперсомнии не существовало. Можно было добиться лишь частичного увеличение уровня бодрствования при приёме аналептиков (например, модафинила). Однако в январе завершилась 3 фаза двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования  безопасности и эффективности низких доз оксибутирата натрия для лечения идиопатической гиперсомнии.

В результате исследования было показано, что при приёме низких доз оксибутирата натрия дважды в течение ночи (от 2,5 до 9 граммов за ночь – доза подбиралась индивидуально) наблюдалась положительная динамика субъективного ощущения дневной сонливости: средний балл по Эпвортской шкале сонливости (ЭШС) снизился с 15 до 6. При этом после разделения группы на две части для контроля эффекта плацебо наблюдалось повышение балла ЭШС в группе людей, принимавших плацебо. Результаты исследования продемонстрировали эффективность низких доз оксибутирата натрия при идиопатической гиперсомнии, что открывает новые возможности подхода к поддержке данной группы пациентов.

*****

Leu-Semenescu, J. Maranci, R. Lopez, X. Drouot, P. Dodet, A. Gales, E. Groos, L. Barateau, P. Franco, M. Lecendreux , Y. Dauvilliers, I. Arnulf. Comorbid parasomnias in narcolepsy and idiopathic hypersomnia: more REM than NREM parasomnias. Journal of Clinical Sleep Medicine. 2022 Jan 6. doi: 10.5664/jcsm.9862.

Пациенты с нарколепсией, несмотря на избыточную сонливость и порой непреодолимое желание спать, часто отмечают ночью многочисленные пробуждения, то есть, помимо избыточной сонливости и увеличенной продолжительности сна, имеют жалобы инсомнического характера. Связано это с тем, что орексин, с недостатком которого связано развитие симптомов нарколепсии, участвует не только в процессе поддержания бодрствования, но и в регуляции механизмов, поддерживающих стабильность сна.

В новом исследовании S. Leu-Semenescu и соавт. оценивались не только симптомы инсомнии, но и представленность парасомний (как ассоциированных с фазой быстрых движений глаз, так и с фазой медленноволнового сна). Так, было обнаружено, что у людей с нарколепсией 1 типа чаще встречается синдром приёма пищи во сне (7,9%) по сравнению с людьми с нарколепсией 2 типа (1,8%) и группой контроля (1%). Исследователи связывают данное расстройство с большой частотой пробуждений, ассоциированными с нарколепсией депрессивными симптомами, а также учитывают факт того, что орексин регулирует пищевое поведение.

Также, несмотря на наличие катаплексии у пациентов с нарколепсией 1 типа, у них чаще встречалось нарушение поведения в быстром сне (41,4%), чем у людей с нарколепсией 2 типа (13,4%), при этом мужчины примерно в 2 раза чаще отмечали подобные эпизоды, чем женщины.  Данные нарушения связаны с приёмом антидепрессантов.

При этом связь с ухудшением дневной симптоматики прослеживается только у пациентов, у  которых отмечается синдром приёма пищи во сне.

*****

Genga, Z. Yangb, P. Xua, H. Zhang. Vitamin B12 deficiency is associated with narcolepsy. Clinical Neurology and Neurosurgery. 2022 Jan;212:107097. doi: 10.1016/j.clineuro.2021.107097.

При изучении вопроса этиологии возникновения нарколепсии у разных групп исследователей возникали те или иные предположения. C. Geng и соавт в своей новой статье оценивали уровень витамина В12 в плазме крови у пациентов с нарколепсией, сравнивая его с показателем в группе относительно здоровых людей.

Было выявлено достоверное снижение уровня витамина В12 в крови у людей с нарколепсией по сравнению с относительно здоровыми людьми. Результаты данного исследования позволяют предположить связь между развитием нарколепсии и уровнем витамина В12, что также подразумевает возможность улучшения течения нарколепсии при повышении уровня В12 при  нарколепсии. Однако авторы предостерегают от поспешных выводов, поскольку выборка пациентов с нарколепсией не может считаться репрезентативной: она составила всего 40 человек.

(Автор обзора Головатюк А.О.)