Вторая фаза клинических испытаний селективного агониста рецептора к орексину-2
Dauvilliers Y, Plazzi G, Mignot E, Lammers GJ, Del Río Villegas R, Khatami R, Taniguchi M, Abraham A, Hang Y, Kadali H, Lamberton M, Sheikh S, Stukalin E, Neuwirth R, Swick TJ, Tanaka S, von Hehn C, von Rosenstiel P, Wang H, Cai A, Naylor M, Olsson T. Oveporexton, an Oral Orexin Receptor 2-Selective Agonist, in Narcolepsy Type 1. N Engl J Med. 2025 May 15;392(19):1905-1916. doi: 10.1056/NEJMoa2405847.
Нарколепсия 1 типа является заболеванием, в патофизиологической картине которого ведущую роль играет гибель орексинергических нейронов латеральных ядер гипоталамуса, что приводит к снижению концентрации орексина в центральной нервной системе. Орексин, в свою очередь, является одним из ведущих нейромедиаторов, обеспечивающих достаточный уровень бодрствования и мышечного тонуса у человека. Сейчас для коррекции дневных симптомов нарколепсии 1 типа используются стимуляторы (модафинил, армодафинил или сибутрамин), антидепрессанты (венлафаксин), а для нарушений ночного сна может быть использован натрия оксибутират. В последние годы ведётся активная разработка агониста орексиновых рецепторов с целью коррекции основных проявлений нарколепсии. В частности, в одном из исследований, опубликованных в 2024 году, при оценке эффективности агониста орексиновых рецепторов была выявлена высокая частота нежелательных явлений в виде острой печёночной недостаточности. Кроме того, отмечалось бессимптомное повышение трансаминаз, что также свидетельствовало о нарушении функции печени. Трудности при разработке агониста орексиновых рецепторов заключаются ещё и в том, что сама по себе молекула орексина липофобна и обладает большой молекулярной массой, в связи с чем проход её через гематоэнцефалический барьер затруднён.
Тем не менее, в одном из недавно опубликованных исследованиях была проведена оценка эффективности и безопасности нового агониста орексиновых рецепторов Овепорексона (ранее назывался ТАК-861). Всего в исследовании приняло участие 90 пациентов с нарколепсией 1 типа, при этом пациенты были разделены на равные группы: 23 человека принимали 0,5 мг препарата 2 раза в день (1 группа); 21 человек принимали 2 мг 2 раза в день (2 группа); 23 человека начинали терапию с 2 мг с последующим повышением дозы до 5 мг в день (3 группа); 23 человека принимали 7 мг в день 1 раз в день (4 группа) и 22 человека принимали плацебо (группа плацебо). Лечение проводилось на протяжении 8 недель, а оценка эффективности проводилась по показателям средней латенции сна в соответствии с тестом поддержания бодрствования (ТПБ), Эпвортской шкале сонливости (ЭШС) и частоты катаплексии в течение недели. В результате лечения было показано удлинение латенции сна в ТПБ в первой группе на 12,5 минут, во второй группе на 23,5 минуты, в третьей – на 25,4 минуты, в четвёртой группы на 15,0 минут, а в группе контроля показатель напротив сократился на 1,2 минуты. По ЭШС изменения в первой группе составили -8,9, во второй группе -13,8, в третьей группе -12,8, в четвёртой -11,3 баллов, в группе контроля показатель ЭШС снизился на 2,5 балла. По показателю частоты катаплексии в неделю через 8 недель после лечения показатели составили 4,2, 3,1, 2,5 и 5,9 раз в неделю в группах приёма препарата соответственно, а в группе контроля показатель составил 8,8 раз в неделю.
Среди побочных эффектов на фоне приёма Овепорексона чаще всего отмечалось развитие инсомнии (у 48% респондентов, во многих случаях побочных эффект регрессировал в течение 1 недели), мочевая инфекция (33%), учащение мочеиспускания (32%), при этом признаков гепатотоксичности препарата выявлено не было.
Применение нелекарственных методов для коррекции симптомов нарколепсии 1 типа
Pan Y, Zhang Y, Xu Z, Wei Z, Pan R, Hu G, Wang X, Yang L, Wu D, Zhang X, Wen X, Qu S, Li C, Zhu Z, Gao Y, Shi X, Zhu Y, Wu K, Wang D, Liu Y. Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation to treat narcolepsy type 1 (TARGET-NT1): A two-arm, randomised, sham-controlled trial. Neurotherapeutics. 2025 May 6:e00604. doi: 10.1016/j.neurot.2025.e00604. Epub ahead of print. PMID: 40335432.
В лечении нарколепсии ведется активный поиск не только в отношении лекарственных средств, но и нефармакологических способов коррекции. В одной из последних публикаций исследователей была проведена оценка эффективности и безопасности чрескожной стимуляции ушной ветви блуждающего нерва.
Суть метода заключается в стимуляции ушной ветви блуждающего нерва, проводимой при помощи электродов, накладываемых на ушную раковину. Стимул характеризуется продолжительностью 500 микросекунд с частотой 25 Гц с равными 30-секундными периодами включения/выключения. Общая продолжительность процедуры 1 час. Механизм действия при данном лечении точно неизвестен. Предполагают, что посредством чрескожной стимуляции ядра блуждающего нерва происходит активизация разных областей головного мозга, в частности в таламуса, гипоталамуса, амигдалы, задней центральной извилины, а также голубоватого пятна. Последнее, в свою очередь, являясь частью восходящей активирующей ретикулярной формации, повышает уровень бодрствования пациента во время лечения.
Эффективность метода оценивалась по ТПБ, ЭШС и по шкале тяжести нарколепсии (ШТН) (от 0 до 57 баллов) через 12 недель после стимуляции. В качестве группы контроля выступили пациенты, которым проводили имитацию (sham) стимуляции по аналогичной методике. В каждой группе было по 30 человек, средний возраст в основной группе составил 28,5±9,2 года, а в группе симуляции воздействия 31,2±10,3 лет. В группе воздействия удалось выявить достоверное повышение времени в ТПБ с 6,4 минут до 9,4 минут (в группе сравнения показатель в начале исследования составил 7,5 минут, через 12 недель он был 6,7 минут), по ШТН показатель в группе воздействия снизился в среднем на 8,5 балла (с 36,5 баллов до 28 баллов), а в группе контроля остался практически неизменным (с 32,3 баллов по 32,4 баллов); в свою очередь по ЭШС показатель в группе воздействия до лечения составил 19 баллов, а после лечения 15,7, при этом в группе контроля этот показатель до лечения был 18,3, а после лечения – 18,5 баллов. Среди наиболее частых побочных эффектов авторы сообщают о развитии головной боли, головокружения, инсомнии и астении.
Таким образом, по предварительным данным методика оказалась эффективной, однако количество пациентов в выборке не позволяет судить о достаточной эффективности и безопасности чрескожной стимуляции блуждающего нерва для коррекции симптомов нарколепсии.
Коморбидность пациентов с нарколепсией в группе старше 65 лет
Jiang RY, Duka S, Vendrame M. Spotlight on Seniors with Narcolepsy: Comorbidities and Management. J Clin Med. 2025 May 6;14(9):3217. doi: 10.3390/jcm14093217. PMID: 40364245; PMCID: PMC12072508.
Одной из наиболее частых коморбидностей, встречаемых при нарколепсии, является метаболический синдром, однако оценка коморбидности в возрастной группе старше 65 лет ранее не проводилась. R. Jiang и соавт. в своей работе, включившей в себя 21 пациента с нарколепсией (3 с нарколепсией 1 типа и 18 с нарколепсией 2 типа, средний возраст 69 лет), оценили как их фенотип нарколепсии, так и коморбидности. Средний возраст начала заболевания составил 23 года, при этом диагноз многим больным был поставлен только в возрасте 41 года (в среднем через 13,7 лет после начала симптомов).
Наиболее часто в качестве коморбидности при нарколепсии выступала артериальная гипертония (57,1% пациентов), при этом только 85,7% выборки в течение жизни для коррекции заболевания принимали стимуляторы, более половины из них (55,6%) принимали модафинил. При этом на момент опроса ни один из пациентов не сообщил о необходимости приёма стимулятора в данное время.
Натрия оксибутират для коррекции идиопатической гиперсомнии: 3 фаза клинических испытаний
Dauvilliers Y, Chenini S, Thobois O, Rassu AL, Denis C, Guiraud L, Jaussent I, Barateau L. Efficacy and Safety of Sodium Oxybate in Adults With Idiopathic Hypersomnia: A Randomized Controlled Trial. Neurology. 2025 Jun 10;104(11):e213690. doi: 10.1212/WNL.0000000000213690. Epub 2025 May 13. PMID: 40359459.
Идиопатическая гиперсомния – это заболевание из спектра центральных гиперсомний, при которой ядром клинической картины является избыточная дневная сонливость в сочетании с неосвежающими дневными засыпаниями, пролонгированным сном в течение всего дня (>660 минут в сутки), а также феноменом сонного опьянения. В опубликованном исследовании представлены данные 3 фазы клинических двойного слепого плацебо-контролируемого исследования натрия оксибутирата, используемого с целью коррекции симптомов избыточной дневной сонливости у пациентов с идиопатической гиперсомнией. В исследование были включены 40 пациентов с диагнозом идиопатической гиперсомнии в возрасте от 18 до 60 лет с баллов по ЭШС > 14. 19 из включенных в исследование пациентов принимали натрия оксибутират в дозе от 4,5 до 9 грамм в сутки, 21 пациент получали плацебо.
В результате работы было показано, что после 8 недель приёма натрия оксибутирата наблюдалось значительное снижение балла по ЭШС в основной группе пациентов (-6,9 баллов по сравнению с группой плацебо), а также по шкале тяжести идиопатической гиперсомнии (- 11,6 баллов по сравнению с группой плацебо), и по ТПБ (в группе воздействия пациенты в среднем способны поддерживать бодрствование на 14,8 минут дольше, чем в группе плацебо).
Автор дайджеста: Головатюк Андрей Олегович
Координатор проекта: Горбачев Никита Алексеевич
